간 질환의 생화학 적 진단. 간 구조에 대한 간략한 정보.

간세포는 1300-1800 g의 비대칭 기관이며 간세포의 60 % 이상이 실질 세포이며 간세포는 25 %가 망상 조직 세포계 (CSG), 내피 세포 또는 쿠퍼 세포의 세포이며 나머지는 덕트, 결합 조직 및 기타 세포입니다.

간장의 구조적 및 기능적 단위는 주로 간세포로부터 형성되는 간막이나 간엽이다 (그림 1). 간엽 성 소엽의 중심에는 간세포가 있는데, 간세포가 주로 간세포의 단일 줄로 이루어져 방출됩니다. 간정맥은 소엽 중심에 위치하며, 말초에는 간 동맥, 문맥 및 가장 작은 담즙 모세관이있는 입구가 있습니다. 광선 사이에는 확장 된 모세 혈관이있다. 간은 부비동이다. 간을 형성하는 간세포는 혈관 극이라고 불리는 한쪽면이 부비동과 마주하고, 담즙 (담즙) 극이라고 불리는 이웃 측 막의 침입이 기본 담즙 모세 혈관을 형성합니다 (그림 2). 담낭의 특징은 혈액 모세 혈관과의 완벽한 격리입니다. 혈관 장의 엔도 사이토 시스 및 다양한 분자의 엑소 사이토 시스 (exocytosis)와 담즙 (biliary)의 막을 통해 - 세포에서 물질이 방출됩니다. 문맥과 간 동맥이 간으로 들어가고 간정맥과 담관이 나옵니다.

Acini는 3 개의 기능 영역으로 나뉩니다. 1 영역에는 입구 관에 인접한 세포가 있으며 산소와 영양분이 더 잘 공급됩니다. 간장 주위에 위치한 제 3 구역의 세포에는 산소와 기질이 덜 공급되고 허혈에 더 민감합니다. 약물의 신진 대사에 관여하고 간 독성 약물의 표적이되는 것은이 구역의 세포입니다.

올바른 진단을위한 실험실 연구를 수행 할 때 세포 내부의 효소 분포를 아는 것이 중요합니다. 다음은 진단에 가장 일반적으로 사용되는 효소에 대한 데이터입니다.

세포질 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT), 아스파 테이트 아미노 전이 효소 (AST), 락 테이트 데 하이드로게나 제 (LDH), 감마글 루타 밀 트란스 펩티다아제 (GGT) 및 기타 효소가 포함되어 있습니다.

미토콘드리아 (MX) 대부분의 AST (약 70 %), 글루타메이트 탈수소 효소 (GLDG), 알코올 탈수소 효소 및 기타 많은 것들이 농축되어 있습니다.

거친 endoplasmic reticulum 콜린 에스테라아제 (CE) 등을 함유한다.

평활 소포체 (smooth endoplasmic reticulum)에서 글루코스 -6- 포스파타제, UDP- 글루 쿠로 닐 트랜스퍼 라제, 헴 함유 막 결합 시토크롬 P-450 등이있다.

리소좀 산성 가수 분해 효소 (산성 인산 가수 분해 효소, 리보 뉴 클레아 제 등)를 포함하며, 이는 세포 pH를 낮춤으로써 활성화된다.

담즙 극 미생물 알칼리성 인산 가수 분해 효소 (alkaline phosphatase), 5-nucleotidase, GGT의 일부, leucine aminopeptidase (LAP)와 같은 멤브레인 의존성 효소가 들어 있습니다.

간의 구조와 세포 내 효소의 분포에 대한 지식은 다양한 병리학 적 과정에서 효소의 불균등 한 증가를 분명하게합니다. 따라서 소엽 중심부의 주된 병변 (급성 알코올성 간염, 급성 정맥의 스테이시 등)으로 인해 산소 및 MX 손상이없고 급성 바이러스 성 간염, 만성 활동성 간염 (CAG)이 감소하는 미토콘드리아 글루타메이트 탈수소 효소의 활성이 증가합니다 세포질 트랜스 아미나 제 활성.

질병의 생화학 적 진단

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병리학 및 정상 생리와 함께 임상 생화학은 기본 의학 과학의 세 고래 중 하나입니다. 이 분야의 기본 지식이 없으면 의사는 증상과 징후만을 근거로 질병에 대한 아이디어를 가진 모범생과 다를 바 없습니다.

한편, 분자 및 화학 반응 수준에서 세포의 변화를 모니터링하는 임상 및 생화학 지표는 신체 전체의 병리학 적 상태의 원인을 신뢰할 수있게 결정합니다. 임상의 훈련 수준에 따라 환자의 포괄적 인 검사를 위해 필요한 생화학 분석의 선택에 얼마나 능숙하게 접근 할 수 있는지, 진단 정보, 가치 및 신뢰성을 평가할 수 있는지 여부가 결정됩니다.

의학에서 실험실 생화학 연구는 다음 용도로 널리 사용됩니다.

- 정확한 진단,

- 전임상 단계에서 질병의 검출,

- 처방 된 치료의 효과를 평가하고,

- 환자의 상태를 모니터링

- 가능한 합병증 및 질병의 결과 예측.

권장 생화학 검사

신체의 주요 시스템을위한 표준화 된 연구 방법이 개발되었으며, 해당 증상 복합체와 함께 반드시 수행되어야합니다.

심장 혈관계의 병리학.

협심증, 분지가있는 콜레스테롤, 아미노 트랜스퍼 라제, 트리글리세리드, 지단백질 분획, 동맥 경화 지수, 이소 효소가있는 젖산 탈수소 효소, 이소 효소가있는 크레아틴 키나아제);

고혈압 (콜레스테롤, 분비물, 콜린 에스 테라 제, 요소, 요산, 크레아티닌, 트리글리 세라이드, 죽종 형성 지수, 전해질 K 및 Na의 수준);

죽상 경화증 (분획, 지단백질 분획, 중성 지방, 죽종 형성 지수가있는 콜레스테롤);

심근 경색 (스트레스 단백질, 이소 효소, 아미노 트랜스퍼 라제, 요소, 콜린 에스 테라 제, 응고 인자, 요산, 아이 소 효소를 갖는 락 테이트 데 하이드로게나 제를 갖는 크레아틴 키나아제);

저혈압 (소변 중 히드로 코르티손 함량).

결합 조직 시스템의 병리학.

류마티즘 (단백질 분획물, 당 단백질, 침전물 테스트, 스트레스 단백질, 당 단백질의 육각형체, 피브리노겐, 시알 산)이있는 총 단백질;

류마티스 관절염 (단백질 분획, 당 단백질, 시알 산과 공통적 인 단백질);

통풍 (단백질 분획, 크레아티닌, 요산, 스트레스 단백질, 당 단백질을 갖는 총 단백질);

경피증 (단백질 분획, 피브리노겐, 스트레스 단백질, 히드 록시 프롤린을 포함한 총 단백질).

담즙과 위장 시스템의 병리학.

담석 질환 (bilirubin with fractions, alkaline phosphatase, Y-glutamyl transpeptidase);

위축 위염 (pepsinogen, gastrin);

만성 췌장염 (포도당, 포도당 내성, 단백질 분획물을 포함한 전체 단백질, 이소 효소가있는 아밀라아제, 소변과 혈액의 리파아제);

췌장의 괴사 (아밀라아제);

간, 지방 형태 (요소, 글루 탐 산염 탈수소 효소, 알라닌 아미노 전이 효소, 콜린 에스테라아제, 아스파 테이트 아미노 전이 효소)의 근육 영양 장애 - 퇴행성 변화;

간 경화증 (요소, 콜레스테롤, 아스파 테이트 아미노 전이 효소, 크레아티닌, 알라닌 아미노 전이 효소, 단백질 분획, β 지단백질, 퇴적물 샘플);

만성 간염 (간경변증과 동일한 연구, 이소 효소, 총 단백질, 알칼리성 인산 가수 분해 효소를 포함한 젖산 탈수소 효소);

간염은 급성입니다 (알칼리성 인산 가수 분해 효소와 우레아를 제외하고 만성 형태와 동일한 연구).

호흡기의 병리학.

폐 농양, 급성 기관지염, 기관지 천식 (분획이있는 총 단백질, 스트레스 - 단백질);

기관지 확장증 (같은, 플러스 피브리노겐);

만성 폐렴 (분획이있는 총 단백질, 스트레스 단백질, 이소 효소를 갖는 젖산 탈수소 효소);

급성 폐렴 (만성과 동일한, 당단백, 퇴적물 샘플, 시알 산)

결핵 (분획이있는 총 단백질, 스트레스 단백질, 시알 산, 당 단백질, 침전물 샘플).

비뇨기계의 병리학.

급성 및 만성 신부전증 (분획물, 크레아티닌, 소변 단백질, 요소, 전해질 Na, Cl, K, Ca 함량을 포함한 총 단백질);

신장 질환 (C1을 제외하고 요실금과 전해질 P가 부족한 경우와 동일 함);

신 증후군 (불완전한 경우와 동일하고, 전해질 Mg에 Cl을 제외하고);

신장의 아밀로이드증 (C1과 Y- 글루 타밀 변이 펩티드 분해 효소를 제외한 전해질 Mg가 부족한 경우와 동일 함);

만성 신우 신염 (분획, 스트레스 단백질, 알칼라인 포스파타제, 콜린 에스 테라 제, 소변 단백질, Y- 글루 타밀 트랜스 페티 타제)

사구체 신염 (유분, 스트레스 단백질, 우레아, Y- 글루 타밀 트랜스 페티 타제, 크레아티닌, 락 테이트 탈수소 효소, 이소 효소, 콜린 에스 테라 아제).

내분비 시스템의 병리학.

당뇨병 (소변과 혈액, 인슐린, 아세톤, 콜레스테롤, 베타 - 지단백질의 포도당, 숨겨진 형태의 가능성 - 포도당 감도 테스트).

비당 당뇨병 (포도당, 바소프레신, 포도당 내성 검사);

Hypoparathyroidism (알칼리성 인산 가수 분해 효소, 혈액 및 소변에있는 전해질 K와 P의 함량);

갑상선 기능 저하증 (thyroxin, triiodothyronine, triglycerides, beta-lipoproteins, cholesterol, urea);

화농성 갑상선염 (thyroxin, triiodothyronine, 스트레스 단백질, 분획물을 포함한 총 단백질);

자가 면역 갑상선염 (thyroxin, triiodothyronine, 갑상선에 의한 요오드 흡수 131, 단백질 결합 요오드);

Goiter는 풍토병입니다 (자가 면역 형태의 갑상선염과 동일하며 콜레스테롤과 요소가 소변에 포함되어 있음).

Goiter 확산, 독성 (thyroxin, triiodothyronine, TSH, 요오드 단백질 바인딩, 포도당, 요소, 콜레스테롤).

의사가 필요하다고 판단되면 추가로 주요 실험실 검사가 임명됩니다. (치료 조심해)

혈액의 생화학 분석 해석

생화학 적 혈액 검사는 무엇을 보여줍니까?

피는 신체의 생체 적합 물질 중 하나입니다. 그것은 모든 기관과 조직에 존재합니다. 그 구성에는 모든 기관의 작업 중에 형성되는 물질이 포함됩니다. 생화학 혈액 검사는 성분의 존재와 수준을 결정합니다.

진단 데이터와 정상 값을 비교하여 장기의 기능 상태를 파악하고 그 상태를 확인할 수 있습니다. 일부 질병에서는 혈액 생화학이 진단을 객관적으로 확인하는 유일한 방법입니다.

생화학 적 분석은 포도당, 헤모글로빈, 크레아티닌, 콜레스테롤 등 주요 성분 이외에도 내분비 및 유전 질환 진단에 필요한 특정 지표 (전해질, 혈청, 류마티스 인자 등)를 밝혀줍니다. 이 방법은 소아과, 스포츠 의학에 적용 할 수 있으며, 어린이, 운동 선수의 신체 기능 상태를 평가합니다.

혈액의 생화학 분석에 대한 징후는 무엇입니까?

종종 생화학은 입원 환자 또는 외래 환자에게 처방됩니다. 혈액 검사는 치료의 효과를 진단하거나 모니터하기 위해 수행됩니다. 의사는 환자의 수준을 설정해야하는 지표 목록을 개별적으로 결정합니다. 이것은 하나의 지표 (예 : 당뇨병의 포도당) 또는 간 기능 검사 (총 단백질, 빌리루빈, 프로트롬빈 지수, ALT, AST - 간염)와 같을 수 있습니다.

이 연구의 적응증은 다음과 같습니다.

간 담관 시스템;
신장;
내분비 시스템;
마음;
근골격계;
순환계;
위장관.

도구 진단과 결합하여 혈액 생화학은 내부 장기의 병리학 적 진단을 정확하게하는 데 도움이됩니다.

생화학 검사를받는 방법?

생화학 분석은 정맥혈을 검사합니다. 말초 (척골 또는 요골) 정맥에서 생체 재료를 가져옵니다. 팔뚝 (골절, 화상 등)에 대한 접근이 제한적이어서 혈액은 다른 모든 정맥 (손, 발, 다리)에서 채취됩니다.

분석을 통과하기 전에 환자는 다음을 준비해야합니다.

헌혈하기 8 시간 전, 설탕을 함유 한 음료를 먹을 수 없다.
2 일 동안은 술과 지방이 많은 음식을 삼가야합니다.
연구 직전에 신체적, 정서적 스트레스를 피하십시오.

분석은 약물 치료 전에, 진단 및 치료 절차 (X 선 검사, 물리 치료 등) 전에 수행됩니다.

피부 천자 부위를 96 % 에틸 알코올 또는 과산화수소 용액으로 처리합니다. 5 ~ 10 ml의 혈액을 멸균 건조 튜브에 모아 연구실로 보냅니다.

혈액의 생화학 분석 규범 (표)

성인 기준

14 세 미만의 어린이

총 빌리루빈 (tbil)

최대 250 μmol / l (신생아)

직접 빌리루빈 (idbil)

알칼리성 인산 가수 분해 효소 (alpine phosphatase, alp)

지단백질 VP (hdl)

최대 6g / l (임신 중)

요산 (요산)

C- 반응성 단백질 (crp)

Antistreptolysin O (또한 aslo)

생화학 분석을 해독하는 방법?

혈액의 생화학 분석을 해독하는 것은 지표의 규범과 얻은 결과를 비교하는 것입니다. 분석 양식에는 생화학 실험실에서 결정한 물질의 전체 목록과 참조 값이 들어 있습니다. 때로는 하나 또는 여러 매개 변수의 표준과의 편차에 기초하여 최종 진단을 확립하는 것으로 충분합니다. 그러나 더 자주 그것을 확인하기 위해 추가 연구 결과가 필요합니다. 다음은 혈액 생화학의 주요 지표의 규범에서 벗어나는 것을 의미하며, 질병은 전형적이다.

총 단백질

총 단백질은 혈장 내의 단백질 모음입니다. 그것의 수준은 내부 장기 및 혈액의 질병을 확인하는 데 도움이됩니다. 표시기는 다음과 같은 조건에서 상승합니다.

몸의 탈수 (구토, 설사, 화상 등);
급성 및 만성 감염;
종양학 질병.

총 단백질의 수준은 다음과 같이 감소합니다.

금식 중 단백질 부족;
간 질환;
급성 및 만성 출혈;
갑상선 중독증.

빌리루빈

빌리루빈은 적혈구의 파괴로 인해 형성되는 담즙 색소입니다. 신진 대사는 정상적인 간 기능으로 인해 발생합니다. 그 수준은 간 질환, 담도계, 빈혈에 따라 다릅니다. 빌리루빈은 자유롭고 바운드 된 부분입니다. 첫 번째 지표의 증가는 다음 경우에 발생합니다.

급성 바이러스 성, 독성, 약물 간염;
세균성 간 손상 (렙토스피라증, 브루셀라증 등);
간 종양, 원발성 담즙 성 간경변증;
용혈성 빈혈.

결합 된 빌리루빈의 증가 된 함량은 담즙의 흐름을 방해하는 질병에 전형적입니다 :

담석 질환;
췌장 종양;
담즙 기관의 염증성 질환 등

효소

효소 활동은 내부 기관의 상태를 특징으로합니다. 유기 세포의 패배로 성능이 향상되었습니다. aminotransferase ALAT, ALAT 수준의 증가는 다음과 같은 경우에 발생합니다.

급성, 만성 간염;
간 괴사;
심근 경색;
골격근 손상 및 질병;
담즙 정체증;
심한 조직 저산소증.

젖산 탈수소 효소 (LDH)의 상승 된 수준은 일반적으로 다음과 같습니다.

심근 경색, 신장;
심근염;
광범위한 용혈;
폐 색전증;
급성 간염.

높은 수준의 크레아틴 포스 포 키나아제 (CPK)는 다음과 같은 경우에 발생할 수 있습니다.

심근 경색;
골격근의 괴사;
간질;
근염 및 근 위축증.

우레아는 간에서 합성되는 저 분자량 화합물 인 기질 그룹에 속합니다. 혈액 내의 물질 수준은 신장의 여과 능력과 간 기능의 합성에 달려 있습니다. 증가 이유 :

신장병 (사구체 신염, 아밀로이드증, 신우 신염, 신 독성 약물 치료);
심혈관 질환;
거대한 출혈;
화상;
소변 유출 위반;
과잉 단백질 섭취.

요소 수준을 줄이는 이유 :

금식과 엄격한 채식주의;
독극물 중독;
임신;
간장의 합성 기능의 침해.

우레아 산

Uric acid는 특정 단백질의 대사 산물입니다. 그 주요 부분은 신장에 의해 배설되며, 나머지는 대변으로 배설됩니다. 혈액 내 요산의 증가는 다음과 같은 조건을 나타냅니다 :

신부전;
백혈병;
림프종;
연장 된 금식;
알코올 남용;
과량의 살리실산염 및 이뇨제.

생화학 적 혈액 검사는 얼마입니까?

생화학 적 혈액 검사의 비용은 결정된 매개 변수의 수에 달려 있습니다. 각각의 가격은 130-300 루블에 이릅니다. 생화학 적 혈액 검사법 중 가장 비싼 방법은 면역 전기 영동법인데, 일부 클리닉의 비용은 1000 루블에 달합니다.

간 생화학 및 병리학. 간 질환의 생화학 적 진단

간 질환의 생화학 적 진단.

간 질환의 생화학 진단.

간 구조에 대한 간략한 정보.

미토콘드리아 (MX) 대부분의 AST (약 70 %), 글루타메이트 탈수소 효소 (GLDG), 알코올 탈수소 효소 및 기타 많은 것들이 농축되어 있습니다.

거친 endoplasmic reticulum 콜린 에스테라아제 (CE) 등을 함유한다.

평활 소포체 (smooth endoplasmic reticulum)에서 글루코스 -6- 포스파타제, UDP- 글루 쿠로 닐 트랜스퍼 라제, 헴 함유 막 결합 시토크롬 P-450 등이있다.

리소좀 산성 가수 분해 효소 (산성 인산 가수 분해 효소, 리보 뉴 클레아 제 등)를 포함하며, 이는 세포 pH를 낮춤으로써 활성화된다.

간은 중요한 대사 작용 실험의 결과로 다양한 장기와 조직에 형성된 장과 대사 산물에서 오는 물질을 동등하게 효과적으로 변환하기 때문에 중앙 대사 실험실이라고합니다. 현재 500 가지 이상의 신진 대사 기능이 알려져 있습니다. 간략하게 고려해보십시오.

1. 합성. 간은 단백질, 효소, 응고 인자, 콜레스테롤, 인지질 등을 합성합니다. 주요 케톤 생성은간에 발생합니다.

2. 해독제 내인성의 (암모니아, 빌리루빈 등). 및 외인성의 (마약 등) 물질. 약물의 무독 화에는 시토크롬 P 450을 사용하는 산화 환원 반응에서 약물의 1 가지 변형, 글루크 론산, 황산, 글루타티온 등을 첨가하여 수용성 물질과 약물의 복합화 등 2 단계가 포함됩니다. 간 질환의 경우 1 단계 반응이 감소하거나 부재합니다.

3. 분비 - 담즙 분비. 담즙 분비 장치에는 담즙 정맥, 미생물, 인접한 리소좀 및 골지체가 포함됩니다. 담즙 분비의 메커니즘은 콜레스테롤, 담즙산, 색소, 특정 거대 분자 복합체 형태의 인지질 (담즙 미셀)의 방출을 포함합니다. 간에서 형성된 기본 담즙산은 장내로 들어가 장내 세균의 작용으로 이차 담즙산으로 전환됩니다. 후자는 내장에 흡수되어 간으로 다시 들어간다 (장 간 순환). 간은 글리신과 타우린과 결합하여 소수성 물질을 유화시키는 높은 양 성의 양친 매성 화합물로 만듭니다. 물질. 담즙 성분 (호르몬, 염증 등)의 비율을 위반하는 모든 과정은 담즙 분비 - 담즙 정체 장애를 유발합니다.

4. 분만 - 고형물을 포함하여 다양한 물질의 담즙과 함께 배설됩니다.

간은 모든 종류의 신진 대사에 참여합니다.

1. 단백질 교환. 간은 다음과 같은 단백질을 합성합니다 :

알부민 100 %, 피브리노겐

₁-글로 블린 90 %, 혈액 응고 인자

₂-글로 블린 75 % (비타민 K 의존형 포함)

-globulins 50 %, pseudocholinesterase (CE)

알부민은 가장 가벼운 혈액 단백질 인 OMM 65-70 kD에 속하며 간에서 독점적으로 합성됩니다. Albumin은 종양 억제력을 유지하며, 내용물이 감소하면 부종이 발생합니다. 알부민 농도의 감소가 영양 부족, 장 흡수의 위반 또는 단백질의 큰 손실과 관련이없는 경우 간 기능의 현저한 감소로 인한 것입니다. 알부민은 물에 잘 녹지 않는 물질 (소수성 물질)의 운반에 중요한 역할을합니다. 이러한 물질에는 빌리루빈, 콜레스테롤, 지방산, 수많은 호르몬 및 약물이 포함됩니다. 알부민의 수송 기능을 위반하면 많은 병리학 적 변화가 일어난다.

간은 아미노산의 수준을 유지합니다. 사이 클릭 (티로신, 트립토판, 페닐알라닌)은 암모니아를 중화시켜 요소로 만든다. 우레아 합성은 간에서 가장 안정적인 기능 중 하나입니다.

2. 지질 교환. 콜레스테롤의 합성은 간과 내장에 의해 90 %가 수행됩니다. 간에서 콜레스테롤의 상당 부분은 담즙산, 스테로이드 호르몬, 비타민 D₂. 간은 뇌에 유독 한 짧은 사슬 지방산 (4-8 개의 탄소 원자 - 카프로 산, 이소 발레르 산 등)을 장쇄 지방산 (16-18 탄소 원자)으로 전환시킵니다.

3. 탄수화물 교환. 간은 glycogenesis, glycogenolysis, gluconeogenesis에 의해 glycemia의 안정적인 수준을 유지합니다. 간에서 인슐린 분해 효소 (인슐린 분해 효소)가 생성되어 유산과 피루브산 농도를 유지합니다.

4. 안료 대사는 유독하고 지용성 인 간접 빌리루빈의 글루 쿠 론산과 비 독성의 수용성 직접 접합에 의한 간세포의 전환을 포함한다. 빌리루빈 글루 쿠로 니드의 방출은 담즙 모세 혈관으로의 직접 분비 또는 담즙 미셀로의 결합에 의해 발생할 수있다.

5. 포르피린 대사는 protoporphyrin과 철분의 복합체로 구성된 heme의 합성을 포함한다. Heme은 heme-containing 간 효소 (cytochromes 등)의 합성에 필요합니다. 간에서 heme synthesis의 선천적 인 이상은 간염을 일으키는 간질입니다.

6. 호르몬 교환. 간 질환의 경우 호르몬 수치의 증가가 관찰되며 담즙 분비 또는 정상적인 호르몬 대사의 변형 (불충분 한 파괴)과 관련됩니다. 아드레날린과 노르 아드레날린 (교감 신경계의 중개자), 미네랄 코르티코이드 알도스테론, 성 호르몬, 특히 에스트로겐, 조직 호르몬 인 세로토닌과 히스타민의 양이 증가합니다.

7. 미량 원소 교환. 간은 철분의 수송 (트랜스페린)과 침착 (ferritin)을위한 단백질을 합성하며 철분의 주된 저장소이기도합니다. 간은 구리의 신진 대사에 중요한 역할을합니다. 즉, 구리의 90 %까지 결합하는 당 단백질 인 세룰로 플라스 민을 합성하고 혈장에서 알부민에 느슨하게 결합한 구리를 흡수하며 담즙이 함유 된 리소좀을 통해 장으로 분비합니다. 간은 다른 미량 원소와 전해질의 교환에 참여합니다.

간 질환의 주요 증후군.
여러 가지 간 질환에서 특정 유형의 신진 대사 또는 기관의 특정 기능이 방해받습니다. 일부 질병에는 간세포가 우세하게 손상을 동반합니다. 다른 사람 - 담즙 등의 유출의 주요 위반, 그래서 간 질환의 진단은 종종 syndromic 실시하고 있습니다. 다음은 주요 증후군을 설명합니다 (표 7).

1. Cytolytic syndrome (cytolysis)은 간 세포의 구조가 파괴 된 결과로서 지질 과산화 (LPO) 과정의 증가와 효소의 혈액으로의 방출로 인해 막 투과성이 증가합니다. 세포 용해 증후군에서는 효소의 세포질 및 미토콘드리아 성분 모두가 혈류에 들어가지만 세포질 이소 효소는 주요 활동 수준을 결정합니다. 세포 독성은 주로 급성 간 질환을 동반하고 만성 질환의 악화와 함께 증가합니다. 세포질 분해의 다음 주요 메카니즘은 구별된다 :

1) 독성 세포 용해 (바이러스 성, 알콜 성, 약물);

2) 면역 세포 분해, incl. 자가 면역;

4) 저산소 상태 ( "쇼크 간"등);

5) 종양 세포 용해;

6) 영양 결핍 및 음식의 부적절 함과 관련된 세포 용해.

세포 용해는 세포 괴사와 동일하지 않습니다. 세포 분해 과정에서 세포는 살아 남기 때문에 효소의 합성을 비롯하여 다양한 신진 대사가 가능합니다. 따라서 세포 분해 과정에서 효소의 활성은 수십 배나 수백 배로 증가 할 수 있습니다. 괴사는 세포 사멸을 의미하므로 효소 활동의 증가는 중요하지만 단기적 일 수 있습니다.

급성 간염에서 세포 용해의 주요 마커는 알라닌 (ALT) 및 아스파라긴 (AST) 트랜스 아미나 아제, 감마 - 글루 타밀 트랜스 페티 타제 (GGT), 락 테이트 데 하이드로게나 제 (LDH)이다.

증가 된 ALT 및 AST 간염의 유형에 따라 환자의 88-97 %에서 관찰되며, 그 중 절반 이상이 상당한 (10-100 배) 증가가있다. 최대 활동은 질병의 2-3 주 동안 특징적이며, 정상으로 돌아 오는 것은 5-6 주입니다. 활동의 정상화를 초과하는 것은 불리한 요소입니다. ALT 활성도> AST는 세포질과 미토콘드리아 사이의 AST 분포와 관련이 있습니다. AST의 주된 증가는 미토콘드리아 손상과 관련이 있으며,보다 심각한 간 손상, 특히 알코올에서 관찰됩니다. Transaminase 활성은 만성 간 질환, 보통 급성기 및 간 종양에서 중등도로 (2-5 배) 증가합니다. 간경화의 경우, 일반적으로 트라 나미 네이즈의 활성이 증가하는 것이 특징이 아닙니다.

감마 - 글루 타밀 트랜스 펩 티아 제 (GGT, GGTP, -GT)는 세포질 (저 분자량의 isoform)에 포함되어 있고 담즙 극 (고 분자량의 isoform)의 막과 관련되어 있습니다. 그 활동의 증가는 세포 분해, 담즙 분비, 알코올 또는 약물 중독, 종양 성장과 관련 될 수 있습니다. 따라서 GGT 활성의 증가는 질병의 원인에 대한 추가 조사가 포함되어 있지만 특정 질병에는 특정 적이지 만 보편적이거나 간 질환에 대한 선별 검사에는 특정 적이 아닙니다.

젖산 탈수소 효소 (LDH)은 많은 질병과 함께 증가합니다. 총 활동의 진단 가치는 작으며 길버트 증후군 (정상)과 만성 용혈 (증가)의 감별 진단뿐만 아니라 종양 및 용혈 과정을 배제하기위한 정의로 제한됩니다. 간 질환의 진단을 위해 간 isoenzyme LDH - LDH의보다 중요한 평가₅.

하나 또는 모든 효소의 활성 증가는 급성 간 질환, 만성 질환의 악화 또는 종양 과정을 나타내지 만 질병의 본질을 나타내지 않으며 진단을 허용하지 않습니다.
2. 담즙 정체 증후군 (담즙 정체증)은 담즙 분비를 침범하는 것을 특징으로합니다. 일부 저자들은 담즙 성분 (호르몬 변화, 콜레스테롤의 장 간 순환 장애)의 정상 비율의 변화와 관련된 담즙 울체 형성의 희귀 한 anicteric 형태를 확인합니다. 간세포에 의한 담즙 분비 장애 또는 담즙 덕트 내 담즙 형성 및 담즙 담관 결석으로 인한 간외 담즙 정체증과 관련된 간내 담즙 정체는 돌이나 종양, 담즙 정체를 일으키는 약물 투여로 구분된다. 담즙 정체로 건강한 사람의 담즙에 배설되는 물질이 혈장에 들어 와서 축적되며 이른바 표지 담즙 정체 효소의 활성이 증가합니다. 담즙 정체의 전형적인 icteric 형태는 가려움증과 황달이 특징입니다.

Cholestasis는 담즙산의 함량을 증가시킵니다. 담즙의 주요 증가와 빌리루빈, 담즙 (cholebilirubin)의 일부; 콜레스테롤 및 - 지단백질; 효소 활성 알칼리 포스 파타 아제, GGT, 5- 뉴 클레오 티다 제.

알칼리성 인산 가수 분해 효소 (alkaline phosphatase) 간장, 내장, 뼈 조직에 함유되어 있지만 주요 배설 기관은 간이다. 간세포에서 알칼리성 인산 가수 분해 효소는 담즙 장의 막과 담관의 상피 미세 융기와 관련이있다. 과소 혈증의 원인은 담즙 내 효소의 지연된 지연과 효소 합성의 유도로서 장간막 순환의 차단에 의존한다. 간 질환의 증가 된 활성은 담즙 정체를 나타낼 수 있는데, 담즙 정체는 효소 활성이 간 종양뿐만 아니라 3 ~ 4 일에서 4 ~ 10 일까지 증가하는 것으로 나타납니다. 알칼리성 인산 가수 분해 효소의 증가하는 활동으로 뼈 질병을 가진 감별 진단이어야한다.

5- 뉴 클레오 티다 제 알칼리성 인산 가수 분해 효소 군에 속하며, 이들과 병행하여 다양하지만, 활성의 증가는 담즙 정체증과 관련이있다. 그러나, 상용 키트가 부족하여이 표시기를 충분히 사용할 수 없습니다.

GGT 그것은 또한 멤브레인 - 결합 된 효소이며, 담즙 정체로 합성 활성으로 인해 상승합니다. 담즙 정체가있는 GGT에 대한 연구는 의무적 인 것으로 간주됩니다.

담즙 배설이 중단되면 지방의 유화가 감소하고 비타민 K를 비롯한 장내 지용성 물질의 흡수가 감소합니다. 신체의 비타민 K 양을 줄이면 비타민 K 의존성 응고 인자의 합성이 감소하고 프로트롬빈 지수가 감소합니다 (PTI). 비타민 K를 근육 내로 투여하면 콜레스테롤이 증가합니다. 하루에 PI가 30 % 증가합니다.

3. 간 기능 저하 증후군은 뇌증을 동반하지 않는 모든 간 기능 장애를 포함한다. 이 증후군은 많은 간 질환에서 나타나지만 만성 과정에서 가장 두드러집니다. 증후군을 나타 내기 위해 혈청 또는 혈장의 다양한 성분의 스트레스 테스트 및 농도 또는 활성 측정이 사용됩니다.

스트레스 테스트는 민감하지만 거의 사용되지 않습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다.

a) 간의 출혈 기능 검사 - 브롬 설파 레인, 인도시 노바 등.

b) 간 - 안티피린, 카페인, 퀵 샘플의 해독 기능 테스트.

연구에 따르면 합성 기능은 간 질환에 대해 가장 안정적이지 못하며 간에서 주로 형성되는 물질의 합성이 우선적으로 감소합니다. 다음은 가벼운 배설물에 대한 정보를 제공합니다.

1. 알부민 간에서 거의 완전히 합성된다. CAH와 간경화 환자의 급성 및 80-90 % 환자의 절반에서 농도의 감소가 관찰됩니다. 저 알부민 혈증은 점진적으로 발생하며, 그 결과는 종양 내 혈압과 부종의 감소뿐 아니라 중독 및 외인성 (빌리루빈, 유리 지방산, 약물 등)의 소수성 및 양친 매성 화합물의 결합이 감소하여 중독 현상을 유발할 수 있습니다. 알부민 및 총 단백질에 대한 정보 제공. 일반적으로 총 단백질 함량은 정상으로 유지되거나 알부민 농도가 감소하는 배경에 대해 면역 글로불린 (Ig)으로 인해 증가합니다. 알부민을 30g / l 이하로 감소시키는 것은 만성 과정을 의미합니다.

2 -1-Antitrypsin - 분획 의 80-90 %를 구성하는 당 단백질₁-간에서 합성 된 급성기 단백질 인 글로불린 (globulin)은 실질 세포의 염증의 민감한 지표입니다. 선천성 단백질 결핍과 관련된 탁월한 진단 적 중요성은 간 및 기타 어린이의 장기에 심각한 형태의 손상을 가져옵니다.

3. 콜린 에스테라아제 (pseudo-cholinesterase, butyrylcholinesterase - HE, BChE) 혈청은 간에서 합성 된 것으로,₂-글로불린. 그들의 기능 중 하나는 succinyl dicholine (listenon, ditilin)에서 추출한 근육 이완제의 분리입니다. 효소가 부족하거나 비정형 형태가 나타나는 것은 마약의 분열을 복잡하게하여 마취 과정을 복잡하게합니다. 수술 후 합병증을 예방하기 위해, 효소 활성 및 디부 카인 수를 결정하는 것이 권장된다. 디부 카인 효소의 억제 정도. 만성 과정, 특히 간경화에서 효소 활성은 감소하고 감소 정도는 예후 가치를 갖는다. 활동 감소의 또 다른 이유는 유기 인산염 중독입니다.

4. 피브리노겐, I 응고 인자, 급성기 단백질, 를 말함₂-글로불린. 만성 및 만성 중증 간 질환이 있으면 피브리노겐 수준이 자연적으로 감소합니다.

5. PTI 비타민 K 의존성 응고 인자 (II, VII, IX, X)의 합성 장애로 인해 감소한다. 담즙 정체와 달리 IPT의 수준은 비타민 K의 근육 내 투여로 정상화되지 않습니다. IPT는 급성 간 기능 장애의 중증도의 지표입니다.

6. 콜레스테롤 만성 간염 환자와 간경변증 환자에서 혈액이 감소하고, 아 급성 변이가있는 경우가 많습니다. 지방간에서는 콜레스테롤 수치가 증가 할 수 있습니다.

보상 단계의 만성 간 질환의 경우, 효소 활성의 증가는 특이하지 않습니다. 그러나 높은 수준의 AST를 가진 트랜스 아미나 제 활성의 중간 정도의 증가 (1.5-3의 요인에 의한)는 아 세포 구조, 특히 MX에 대한 손상을 나타낸다.

4. Mesenchymal-inflammatory syndrome은 간장 및 간질의 손상으로 야기되며, 이는 본질적으로 장의 근원 항원 자극에 대한 면역 반응이다. 이 증후군은 급성 및 만성 간 질환을 수반합니다. 증후군 마커는 -globulins, 면역 글로불린, thymol assay, 세포 요소에 대한 항체 등입니다.

정의 -글로불린 간에 대한 필수 검사를 말합니다. 본질적으로 면역 글로불린 인 -globulins의 증가는 대부분의 간 질환의 특징이지만 CAG와 간경변에서 가장 두드러진다. 최근 β-globulins은 Kupffer 세포와 염증성 간 침윤의 혈장 세포에 의해 생산 될 수 있음이 밝혀졌습니다. 간 기능의 침범으로 낮은 알부민 농도를 배경으로 한 간경화의 경우 알파 글로불린이 유의하게 증가하는 반면 총 단백질 농도는 정상 또는 상승 된 상태로 유지 될 수 있습니다.

면역 글로블린 (Ig)  - 글로불린 분획에 포함 된 단백질이며 항체의 성질을 가지고 있습니다. Ig의 5 가지 주요 부류가 있습니다 : IgA, IgM, IgG, IgD, IgE. 처음 세 개는 진단에 사용됩니다. 만성 간 질환에서 Ig의 모든 부류의 함량은 증가하지만 IgM의 증식이 가장 두드러집니다. 알코올 간 손상으로 IgA의 증가가 관찰됩니다.

티몰 테스트 - 비특이적이지만 저렴한 연구 방법으로 혈청 내 IgM, IgG 및 지단백질의 함량에 따라 달라집니다. 이 검사는 유창한 바이러스 성 간염 환자의 70-80 %에서 첫 아이가 태어난 지 5 일 만에 CAH 환자의 70-80 %, 간경화 환자의 60 %에서 양성 반응을 보였다. 이 샘플은 환자의 95 %에서 방해 성 황달에서 정상입니다.

조직 항원 및 세포 항원에 대한 항체 (핵, 평활근, 미토콘드리아)은 간 질환에서자가 면역 성분을 확인합니다.

추가 연구 방법으로는 합 토글 로빈 (haptoglobin), 오 소모 코코 이드 (orozomukoida), ₂-거대 글로불린, ₂-마이크로 글로불린, 히드 록시 프롤린, 우 론산.
표 1.

질병의 생화학 적 진단

생화학 진단 생화학 진단 (임상 화학 (생화학), pathochemistry) - 생체 재료 (혈액, 소변, 경우에 따라 대변, 늑막 또는 뇌척수액)의 화학 성분을 확인하여 환자의 상태를 모니터링하고 질병을 진단하는 것인 임상 실험 진단의 지침..

혈장은 대량의 무기 이온, 효소, 호르몬, 단백질, 지질 및 탄수화물뿐만 아니라 용해 된 가스 (이산화탄소 및 산소)를 비롯한 복잡한 화학 성분을 갖는 유기체 유체입니다. 건강한 사람의 모든 혈액 성분의 농도는 특정 한계 내에 있으며 이는 유기체 전체와 각 세포의 정상적인 기능 상태를 반영합니다. 다양한 질병의 경우 장기 및 시스템의 기능을 침해하여 하나 이상의 혈액 성분의 불균형과 집중을 초래합니다. 진단 과정에서 혈액의 화학적 분석은이 원칙에 기초합니다. 혈액과 뇨의 생화학 적 분석이 필요한 병리학 적 증상의 목록은 매우 광범위하며 심혈관, 내분비선, 호흡기, 배설 및 다른 시스템의 질병을 포함합니다. 영양 실조로 인한 질병은 또한 생화학 적 혈액 검사를 사용하여 진단됩니다. 소화 불량은 실험실 진단 방법을 사용하여 탐지 할 수 있습니다.

특정 물질은 또한 종양 세포의 일부 유형에 의해 혈류로 방출 될 수 있습니다. 암 모니터링 및 진단에있어 생화학 실험실의 역할은 이러한 "종양 표지자"의 혈중 농도를 측정하는 것으로 제한됩니다.

약물 치료의 안전성과 유효성은 혈액 내의 약물 물질 농도를 측정하는 것에 달려 있습니다. 그리고 이것은 환자 치료 모니터링에서 생화학 진단의 막대한 역할 중 하나 일뿐입니다.

오늘날 대부분의 혈액 및 소변 검사는 최신 하이테크 자동화 진단 시스템을 사용하여 수행됩니다.이 시스템의 생화학 분석기를 사용하면 1 시간 동안 최대 1000 회, 각 샘플 당 최대 20 회 이상 검사를 수행 할 수 있습니다. 그리고 대부분의 검사 결과는 12-24 시간 내에 진단됩니다. 긴급 진단을 통해 검사 결과가 1 시간 이내에 준비되어야하기 때문에 대부분의 실험실은 24 시간 내내 특정 검사 목록을 수행합니다.

TAT (또는 실험실 진단의 속도)는 테스트가 할당 된 순간부터 테스트 결과가 수신 된 시간까지, 또는 재료가 사용 된 시간부터 테스트 결과가 수신되는 시간까지의 시간입니다. TAT는 병리학 적 과정의 발달 속도뿐만 아니라 약리학 적 교정이나 다른 교정의 가능성과도 일치해야합니다.

부서, 중환자 실 및 집중 치료실의 일부 환자는 종종 특정 혈액 매개 변수를 지속적으로 모니터링해야합니다. 이러한 조건 하에서는 해당 부서의 간호사가 필요한 장비를 사용하여 제한된 테스트 목록을 수행 할 수 있습니다.

제 4 장 병리학 적 과정과 유산의 생화학 적 진단

4.1. 심장 혈관 병리학

심혈관 병리학 분야에서 임상 생화학은 심근 경색의 진단에서 가장 큰 성공을 거두었습니다. 임상 효소 및 면역 화학 방법은 불안 정형 협심증의 임상 적 상태를 확인하고 심한 협심증 (허혈) 및 심근 세포의 죽음 (무산소)의 감별 진단을 위해 혈전 용해 요법 및 재관류 현상의 유효성을 평가하기 위해 발생 첫 시간에 심근 경색을 진단 할 수 있습니다.

WHO 권고 사항에 따르면, 심근 경색의 진단은 흉부 통증의 전형적인 임상 적 그림에 근거한다. 심전도 변화; cardiospecific 효소 (마커)의 혈액 활동 증가.

동시에 심근 경색, 심근 경색 및 심방 세동이 반복되고 환자의 맥박 조정기 (pacemaker)가있는 상황에서 심전도 데이터에 따라 심근 경색을 진단하는 것이 훨씬 더 어렵습니다. 또한 심근 경색이 부검에서 확인 된 환자의 25 % 이상이 심전도 변화를 보이지 않았다. 미국에서 진행된 전향 적 연구에 따르면 심근 경색의 심근 경색증에 대한 연구없이 심근 경색증의 진단은 25 %에서만 가능합니다.

심장 통증으로 중환자 실에 배달 된 환자 중 10-15 %만이 심근 경색증을 가지고 있습니다. 초기 단계에서 심근 경색을 진단 할 필요성은 처음 2-6 시간 내에 혈전 용해 요법이 조기 사망률을 평균 30 % 감소시키고 치료는 7-12 시간 만에 시작하여 13 % 만 시작한다는 사실에 의해 결정됩니다. 13-24 시간 후 혈전 용해 요법은 사망률을 감소시키지 않습니다.

심근 경색증의 조기 진단은 환자가 관상 동맥 혈관 성형술을 시행 할 수있게하며 가능한 한 빨리 시작한다면 보수 치료의 효과가 더 높습니다.

조기 치료가 심근 경색을 예방할 수있을 때 불안정 협심증으로 심근 경색의 감별 진단을 수행 할 필요가 있습니다.

최근 몇 년 동안, 근원 세포 죽음의 생화학 적 마커의 무기고는 새로운 첫 번째 시간에 심근 경색을 진단 할 수있는 매우 구체적인 검사로 보완되었습니다. 이것은 의료기관의 중환자 실에서 사용되는 심근 세포의 사망에 대한 심장 특이성 동종 효소 및 단백질 마커의 결정뿐만 아니라 의학적 치료의 첫 단계에서 적용 할 수있는 검사입니다. 동시에, 산업 기술의 성공과 "건식 화학"의 원리에 기반한 진단 시스템의 출시로 의료의 첫 번째 단계에서 근원 세포의 특정 마커를 결정할 수 있습니다. 그러나 이러한 조건 하에서도 심근 경색의 병태 생리 및 심근 세포 죽음의 기관 특이 적 및 비특이적 단백질 마커 혈액에 대한 입양 메커니즘이 명확하게 이해되지 않으면 진단 오류가 발생할 수 있습니다.

세포에서의 국소화는 손상된 근육 세포로부터의 마커의 방출 속도에 상당한 영향을 미친다. Cytosol 효소는 세포 내 막에 구조화 된 것보다 빠르게 방출됩니다. cytosolic 마커와는 달리, 세포 내 수축 장치의 방출은 혈액 내 마커의 출현 과정을 늦추는 구조 관련 단백질의 간질 공간에 도달해야합니다. 후자는 미토콘드리아 효소를 방출한다.

심근 경색의 심장 마커 연구에서 심근 경색의 진단 원리라고하는 여러 가지 조항을 고려해야합니다. 1) 시간 간격; 2) 역학에서 심근 손상의 마커 연구; 3) 심근 경색의 검사실 진단의 기관 특이성; 4) 진단의 복잡한 성질. 5) "회색 영역"의 개념.

근 세포 사멸의 실제적으로 중요한 마커는 KK, LDH, AST, 글리코겐 포스 포 릴라 제 (GF)의 혈액 내 촉매 농도, 미오글로빈, 미오신 사슬, troonins T.I의 혈액 함량 증가이다. 이소 효소 KK-MB 및 LDH의 혈중 농도₁, CK-MB 및 GF-BB의 면역 화학적 측정 및 CK-MB 아이소 효소 및 트로포 닌의 이소 형의 비율을 측정 하였다.

심근 경색의 진단에서 협심증 발병 후 경과 된 시간을 고려하는 것이 중요합니다. 이것은 myocytes가 죽은 순간부터 혈액에 마커가 나타나기까지 오랜 기간이 경과했기 때문입니다. 큰 단백질 분자 (CC 및 LDH)의 세포에서 나온 유출은 무산소 기간 동안 사망 한 결과로 근원 세포막의 완전성이 방해받는 경우에만 발생할 수 있습니다. 단백질 마커 (미오글로빈, 트로포 닌)의 작은 분자는 세포로부터 소량으로 만기가되고 장기간 저산소 상태에서 세포의 파괴에 앞서 심 세포막의 현저한 변화가있을 수 있습니다. 최대 허혈의 영역에서 관상 동맥 폐색 후 처음 4 시간 동안, 근세포의 약 60 %가 괴사되고; 남은 40 %의 괴사가 다음 20 시간 이내에 발생합니다.

근섬유막을 넘어서서, 단백질 분자는 세포 외액으로 들어가고 림프관을 통해서만 심장으로부터 흐릅니다. 이것은 myocytes가 죽은 시점부터 혈액에서 cardiospecific 마커가 나타나는 시점까지 오랜 시간 (3-6 시간)을 결정합니다. 우선, myoglobin, GF-BB 및 troponin의 함량이 혈액에서 증가하고, KK와 cardiospecific isoenzyme KK-MB, AST; 현저하게 LDH 및 심장 특이 적 이소 효소 LDH의 활성을 증가시킨다₁ (그림 4.1). cardiospecific 마커의 임상 감도는 크게 myocytes의 죽음 이후 경과 한 시간에 따라 다릅니다. 따라서 KK-MB의 경우 협심증 발작 후 처음 3-4 시간 이내에 혈액을 검출 할 때 임상 민감도 (진단 정확도)는 25-45 %이며 8-32 시간 범위에서 98 %로 증가합니다.

도 4 4.1. 심근 경색에서의 효소 활성의 역 동성. 1-MW-2 / MW-1; 2 - MM-3 / MM-1; 3 - KK-MB; 4 - 총 KK; 5 - LDH₁/ LDG₂

CK는 32 %의 경우, AST - 49 %, myoglobin - 15 %에서 위음성 결과를 나타냅니다. LDH 활성은 협심증 발병 후 12 시간이 지나면 근원 세포의 사망에 대한 신뢰할만한 지표이지만 10-12 일 동안은 상승 된 상태로 유지됩니다. 협심증 발작 후 4-6 시간 이내에 심장 특이성 마커의 활동에 대한 데이터는 심근 세포 죽음의 광범위한 심근 경색 표지자조차도 그렇게 유익하지 않은 경우 진단 오류를 유발할 수 있습니다. 또한, 혈액 내 심장 마커의 함량 증가율은 허혈의 지속 기간 및 혈전을 동반 한 관상 동맥 재개 및 심근 재관류 시간에 크게 의존한다.

심근 세포가 혈액 속으로 죽음의 표지자를 방출하는 두 번째 특징은 농도 (촉매 농도)의 증가와 감소의 특징적인 동력입니다. 이것은 심근의 일정한 수축에 의해 결정됩니다. 심근의 괴사 된 부위에서 단백질을 빠르게 제거한 다음 마커 단백질을 혈류로 완전히 침투시킵니다. 심근 경색에서만 혈중 심근 세포 죽음 마커의 양은 8-24 시간 범위로 증가합니다. 단순하지 않은 심근 경색의 경우 혈관계에서 마커 단백질이 유사하게 현저하게 제거됩니다. 동시에 각 마커의 내용은 서로 다른 시간 매개 변수를 사용하여 아치형 동적 곡선을 "기록합니다". 대부분의 마커에서 곡선의 영역은 괴사 성 심근 조직의 양을 반영하는 심근 경색의 크기에 대한 아이디어를 제공합니다. CC와 CC-MB의 혈액 활동은 이미 심근 조직 1g이 사망 할 때 증가합니다.

AST, KK 또는 LDH에 대한 단일 연구는 상대적으로 낮은 임상 적 특이성 (66 %)을 나타내며, 효소의 활성을 증가 시키거나 3-4 시간 내에 단백질 마커의 함량을 증가 시키면 진단의 기관 특이성이 86 %까지 증가합니다. 세 번째 측정을 통해 심근 경색을 진단 할 수 있습니다. AST의 정의. 심근 경색의 마커에 대한 역동적 인 연구는 심근 경색과 심한 경련 사이의 감별 진단이 가능합니다. Stenocardia의 공격 후 8-24 시간의 기간 동안, 효소의 활성은 혈액에서의 활동이 역동적으로 증가하지 않으면 심근 경색이 나타나지 않음을 나타냅니다.

심근 세포 손상의 절대적으로 특정한 마커는 발견되지 않았다. QA isoenzymes의 도움을 통한 진단에서의 장기 특이성은 개별 기관과 조직의 isoenzymes 비율의 차이, 결과적으로 혈청이 손상되었을 때의 비율의 차이에만 근거합니다.

QC-MB의 값입니다. KK-MB isoenzyme은 다른 조직에서는 그러한 isoenzyme이 없기 때문에가 아니라 심근 세포에서의 활성이 총 QC 활성의 15-42 %이고 골격근 조직의 함량이 4 %를 초과하지 않기 때문에 심근에 특이 적입니다. 그리고 천천히 수축하는 근육 섬유 만 빨간색으로. 이러한 조건 하에서, 심근과 골격근의 패배로 CC 활동은 같은 정도로 증가 할 수 있지만 백분율 용어로 보면 CC-MB의 활동이 크게 다를 것입니다. 심근 경색에서, CK-MB의 함량은 30 ℃의 온도에서 CK의 총 활성 또는 12IU / l의 6 %를 초과한다.

골격근의 병리학 및 혈액 중 심근 세포의 죽음 모두에서 KK-MB 활성은 증가하지만, 첫 번째 경우 활성은 KK 활성의 6 %를 초과하지 않으며 두 번째 경우에는 12-20 %로 증가합니다. QC-MB의 활성을 1 리터 (IU / l) 단위로 동시에 QC 활동의 백분율로 표현하는 것이 좋습니다. KK-MB 활성의 측정은 심근 경색의 진단에서 가장 보편적 인 검사로 남아 있습니다. 노인 환자의 심근 경색증에서 QC 활성은 약간만 증가 할 수 있으나 QC-MB의 활성은 유의하게 증가합니다. 이러한 환자에서 CK의 활동이 크게 증가하지는 않더라도 CK-MB의 활성을 조사하는 것이 진단 적으로 중요합니다.

심장 수술 (심장 결함, 관상 동맥 우회 수술) 중에 QC-MB 활동은 수술 후 심근 경색을 진단하는 데 사용됩니다. 수술 직후 저산소증 및 심근 손상으로 인해 혈액 내 KK-MB 활성이 증가하고 10-12 시간 이내에 정상으로 돌아옵니다. 심근 경색이 진행됨에 따라 KK-MB 활성이보다 크게 증가하고 심근 경색의 동특성을 나타냅니다.

LDH 값. LDH 활동₁ 혐기성 유형의 교환을 갖는 조직으로서의 심근의 특징. 심근 비대 및 만성 저산소 상태 하에서 LDH 합성₁ cardiomyocytes에서 증가하기 시작합니다. 심근 경색에서 혈중 LDH의 촉매 농도가 증가하는 것은

LDH isoenzymes의 함량₁ 및 LDH₂ 비율 LDH에서₁/ LDG₂ 1. LDH - 세포질 효소; 심근 경색 중 혈액 내 LDH 활성의 유의 한 증가는 협심증 발병 영역 인 1 일 동안 QC 및 AST보다 늦게 발생한다. 높은 LDH 활성₁ 12-14 일 동안 지속됩니다. 정상 상태에서 혈액 내 LDH 활성의 감소가 검사로 사용되어 괴사 된 심근 조직의 재 흡수 기간이 완료되었음을 나타냅니다. LDH의 활동₁, M 항체에 의한 서브 유닛의 저해가 100IU / l를 초과하는 직접법에 의해 결정되는 경우, 이것은 심근 경색의 신뢰성있는 신호이다.

M subunit과 LDH isoenzymes와는 대조적으로₃ (MMNN) LDH₄ (HMMM) 및 LDH₅ (MMMM) 아 단위 H 및 LDH 이소 효소₁ (IUUH)보다 적게 LDH₂ (НННМ)는 lactate와 pyruvate뿐만 아니라 α- hydroxybutyrate를 기질로 사용할 수 있습니다. 이것은 LDH의 활동을 평가하기위한 제안의 기초였다.₁ 알파 하이드 록시 부티레이트를 기질로 사용하여 혈액 속에서; 동질 효소 LDH₁ α-hydroxybutyrate dehydrogenase (α-HBDG)로 불린다. 심근 경색에서 총 LDH와 α-HBDG의 활성을 연구 한 결과 비슷한 결과가 나왔다. 다른 병리학 적 과정의 결과로 혈액 내 LDH의 활성이 증가하는 경우, LDH의 활성은 LDH의 활성보다 상당히 높을 것이다₁ 및 α-HBDG를 포함하는 심근 경색증의 치료에 유용하다.

심근 경색에서 KK-MB와 LDH 활성간에 유의 한 상관 관계는 없었다.₁ 이는 혈액 내의 이들 이소 효소의 활성 증가의 동역학 및 타이밍에서 중요한 차이의 결과로서 발생하는 경색의 모든 측면에서,

cardiomyocytes의 사망 후 혈액을 입력 한 효소의 분자는 혈장의 병리학 적 구성 요소이므로 제거해야합니다. 마커 분자의 크기에 따라 일부 단백질, 예를 들어 미오글로빈 (myoglobin)이 단핵구 - 대 식세포 시스템의 소변 또는 식균 세포로 배설됩니다. 그러나 CK-MB 및 CK-MM 분자가 대 식세포에 의해 섭식되기 전에 그들은 혈액에서 프로테아제의 연속적인 작용을 받아 CK-MB 및 CK-MM 이소 효소의 형성을 초래한다.

myocytes에서 KK-MM isoenzyme은 MM-3의 단일 형태로 나타납니다. 혈액에서 카르복시 펩 티다 제는 2 개의 단량체 각각으로부터 라이신의 최종 아미노산 잔기를 순차적으로 절단하여 이소 형 MM-2 및 MM-1을 연속적으로 형성한다. EF 방법에 의한 KK-MM 및 KK-MB 아이소 폼의 결정 및 그 비의 계산

cardiomyocytes의 사망 시간을 확립하는 데 최대 1 시간을 허용합니다. KK-MB 활동이 증가하기 전에 MM 및 MB 이소 형의 비율이 변경됩니다.

임상 진단 실험실에서 심근 경색증의 효소 진단은 복잡합니다. 먼저 AST, KK 및 LDH의 활성을 결정한 다음 KK-MB 및 LDH의 활성을 조사합니다₁. 효소 진단에 대한 통합 접근법은 첫째, 단일 효소의 활성을 연구 할 때 오류가 발생할 수 있다는 사실에 기인합니다. 둘째, 이들 각각의 효소는 진단의 중요성 및 역학 (혈관에서의 출현 시간 및 혈관계에서의 제거 속도)이 다르다. 사전 분석 (분석을위한 혈액 샘플링) 및 분석 단계에서 발생할 수있는 부정확성 이외에도 효소의 활성을 측정 한 결과에 영향을 미치는 객관적인 이유가 있습니다. 심근 경색이 심한 신체 질환의 배경에 대해 심근 경색이 진행되고, 패혈증과 함께 심인성 쇼크로 인해 심근 경색이 복잡해지면 어려움이 발생합니다.

심근 경색 (98 %)에 대한 QC 활동의 임상 적 특이성에도 불구하고, ECG 데이터에 따라 심근 경색의 진단을 검증하는 조건에서도 QC 및 QC-MB의 활동 증가가 감지되지 않는 경우도 있습니다. 간경화 및 간세포의 결핍 된 해독 작용, 패혈증 및 내인성 중독증, 현저한 신진 대사 (또는 호흡 성) 산증이있는 환자에서 신장 기능 부전 및 요독 독소 (중 분자 펩티드)의 축적에 대한 경색이 발생하는 경우에 발생합니다. 이러한 조건 하에서, 그러한 많은 수의 비특이적 인 억제제가 혈액 내에 축적되어 QC 및 QC-MB의 활성이 실질적으로 결정되지 않는다. 이러한 경우, 억제제의 농도를 감소 시키면 효소의 활성을 나타낼 수있는 임상 생화학에서 인기없는 혈청 희석 과정 후에 만 QC의 활성을 측정 할 수 있습니다.

혈액 내 KK 및 KK-MB 억제제의 존재는 혈액 내에서 촉매 활성이 아닌 면역 원성 분석 방법의 개발을 촉진 시켰지만,이 형태의 분자량에 의한 KK-MB 함량을 결정 하였다. 이로써 방법의 감도와 결과의 재현성이 크게 향상되었습니다. 합병증이없는 심근 경색으로 KK-MB 활성도와 KK-MB 단백질 함량은 상관 관계가 있지만,

효소가 활동하는 것보다 몇 시간 일찍 혈액 내의 QC-MB의 함량을 결정하는 것이 가능하다. CK-MB 단백질의 혈중 농도가 유의하게 증가한 것은 3 시간 후, 협심증 발병 6 시간 후에 이미 절반의 환자에서 나타 났으며, 심근 경색의 임상상을 가진 모든 환자에서 높은 수준의 단백질이 관찰되었다. 혈전 용해 후 90 분이 지나면 혈액 내 KK-MB 단백질의 수준이 여러 차례 증가합니다. 불안정 협심증 환자에서 CC-MB 단백질의 함량 증가는 이소 효소의 활성 증가보다 더 자주 나타납니다. 동시에 여러 회사에서 진단 키트를 생산 했음에도 불구하고 QC-VM 수를 결정하는 방법을 표준화하는 문제는 최종적으로 해결되지 않았습니다.

글리코겐 포스 포 릴라 제의 가치. 심근 경색증의 진단에서 효소와 동종 효소 마커 중에서 임상 생화학 자들은 GF와 isoenzyme GF-BB의 활성을 결정합니다. GF는 세포에서 글리코겐으로부터 포도당 제거를 촉매하는 세포질 효소입니다.

인간 조직에는 간에서 GF-LL, 근육 세포에서 GF-MM, 뇌 조직에서 GF-BB의 세 가지 GF 동종 효소가 있습니다. 인간의 심근에는 GF-BB와 GF-MM isoenzymes가 골격 근육 근세포에서만 존재합니다 - 단지 GF-MM. GF-BB는 협심증 발작 후 처음 3-4 시간 동안 심근 경색증 진단에 가장 민감한 검사입니다. 첫 번째 시간의 진단 감도에 따르면, GF 활성의 측정은 혈액 내 KK-MB 질량의 측정과 비교 될 수 있습니다. 대다수의 환자에서 협심증 발병 후 4 시간이 지나고 심근 경색이 심하지 않은 상태에서 48 시간 이내에 정상으로 회복되면 GF-BB 농도가 유의하게 증가했다.

myoglobin 값. 심근 경색의 단백질 마커 중에서 혈액에서 가장 널리 사용되는 정의는 myoglobin (MG)의 함량입니다. MG는 모든 근육 세포의 세포질에서 주로 미토콘드리아로 산소를 운반하는 색소 성 단백질입니다. MG의 분자량은 18 kD에 불과합니다. 그것의 성질은 골격 근육 근세포 및 심근 세포에서 유사하다. MG는 80 ng / ml 이하의 농도로 혈장에 지속적으로 존재합니다. 심근 경색으로 혈액 내 MG 수치가 10-20 배 상승합니다.

• 혈액 내 MG 증가 - 심근 경색 진단을위한 가장 빠른 검사. 협심증 발작 후 3-4 시간 후에 혈액 내 MG 수준의 증가가 결정될 수 있습니다. 이것은 MG의 첫 진단 값입니다.

• 심근 경색증의 진단에서 MG의 두 번째 특징은 그러한 작은 분자가 신장 기관의 여과 장벽을 자유롭게 통과하여 소변에서 빨리 끝나는 것입니다. 이것은 혈액 속의 MG 내용의 변화의 본질을 결정합니다 : 그것은 빠르게 빠르게 증가하고 감소합니다. MG를 결정할 때만 재발 성 심근 경색 (그림 4.2)을 진단하는 것이 가능하며, 심근 세포 사멸의 첫 번째 사건 이후 몇 시간이 걸린다. 또한 여러 임상 관찰에서 심근 경색 1 일째 혈액 내 MG 수치의 상당한 변동이 관찰되었는데, 몇 시간 만에 두드러진 증가가 동등하게 현저한 감소로 이어지게되었을 때입니다. 어떤 경우에는 혈중 MG의 수치가 오랫동안 계속 높습니다. 이것은 수축 기능의 감소가 저혈압, 신장 막 위의 정수압 강하 및 종결에 이르는 심장 성 쇼크에서 관찰됩니다

도 4 4.2. 협심증의 반복 된 공격 후 혈중 미오글로빈 농도의 동역학

MG가 소변으로 걸러질 수 없을 때 사구체 여과. 동시에, 혈액 내 MG의 함유량과 양성 상관 관계는 크레아티닌 수준의 증가와 양의 상관 관계가 있습니다.

myocyte의 주요 구조 수축 단위는 sarcomere이며, 이것은 정렬되고 두껍고 얇은 섬유에 의해 형성됩니다. 얇은 섬유에는 액틴과 트로포 닌 - 트로포 미오신 복합체가 포함되어 있습니다.

트로포 닌의 가치. 줄무늬 근육에서의 트로포 닌 조절 복합체는 3 개의 폴리 펩타이드로 이루어져있다. 심근 경색의 진단에서, troponin T (Tn T)와 troponin I (Tn I)의 함량 만이 혈액에서 결정됩니다. 각각의 단백질은 3 개의 isoform을 가지며, 그 합성은 3 개의 다른 유전자에 의해 암호화됩니다. TnT 및 TnI (심근 TnT 및 심 TnⅠ)의 심근 이소 형은 심근 세포의 사망의 특정 마커로서 사용된다.

TnT의 함량을 결정하면 조기 및 후기의 경색을 진단 할 수 있습니다. 협심증 발작 후 몇 시간 후에 혈중 Tn T의 함량이 상승합니다. 심근 경색의 초기 단계에서 myoglobin과 KK-MB 함량을 결정하는 임상 적 민감도는 Tn T보다 높지만 3 일째부터 Tn 수준은 5-6 일 동안 점차적으로 감소하는 고원에 도달합니다. Mynoblobin과 KK-MB activity의 수준이 이미 정상으로 돌아 왔을 때, Tn의 수치는 심근 경색이 심한 기간에 높았고, LDH 활동 만이 혈액에 남아있었습니다.₁. 어떤 경우에는, Tn T를 결정할 때, 심근 경색의 진단은 나중에 - 협심증 통증 후 8-10 일에 이루어질 수 있습니다. 협심증 발병 2 ~ 3 일 후 KK 및 KK-MB 지표가 원래 정상 수준으로 돌아 왔을 때 병원에 입원 한 환자에서 TI를 조사하는 것이 특히 중요합니다. 또한, KK 및 KK-MB와 비교하여, 혈액 중의 TnT의 함량이 더 많이 증가하여, 혈액 TnT 함량의 결정의 더 높은 진단 민감도를 특징으로한다.

Tn T와 Tn I의 비교 연구는 Tn I의 높은 진단 감도를 나타냈다. 따라서 심근 경색시 혈중 Tn I의 수준은 정상 상한치보다 거의 100 배 이상 높을 수있다. 소량의 심근 경색이있을 때, 혈액 내 TN1의 수준은 CC의 활성보다 더 크게 증가하며,

표 4.1. 심장 혈청 표지자의 비교 특성

a QC-MB / 비율의 백분율 또는 비율. QC 6 고통스러운 공격의 발병에서 시간은 방법에 달려 있습니다

KK-MB 및 LDG₁. Tn T와 Tn I의 두 가지 형태의 결정은 심근 경색의 진단에서 바람직하며, 이는 수술 후 기간과 활발한 소생술 조치 후에 발생한다.

심근 세포 상태의 이상적인 지표는 없습니다 (표 4.1). 심근 경색의 진단에서, 임상 생화학자는 가장 기관 특이 적 이소 효소를 사용하고 심근 세포만을 함유하는 단백질 마커를 동정하는 경향이있다. 그러나 심근 경색의 진단을 위해 연구실에서 MG 및 MG를 계속 결정합니다. 그러나 복잡하지 않은 심근 경색의 경우 혈액 내 비특이적 인 MG의 동력학은 심장 특이 적 CC-MB의 역학을 실제로 반복하는데 4-6 시간이 걸리며 동시에 심근 경색의 진단을 위해 소변에서 MG 함량을 결정하려는 시도는 성공적이지 못했습니다.

4.2. 간 질환

간세포에서 발생하는 많은 생화학 적 과정에도 불구하고 모든 세포가 진단 적 가치가있는 것은 아닙니다. 이것은 실험실의 제한된 방법 론적 능력, 간장의 병리 생리학에 대한 지식 수준이 낮을뿐 아니라 여러 생화학 검사의 단방향 변화 때문입니다.

간 질환의 검사실 진단에서 지배적 인 가치는 효소 활동의 결정입니다. 간세포와 담관의 상피 세포에서 합성 된 효소는 지표, 분비물 및 배설물로 나눌 수있다. 분비 효소에는 콜레스테 스테 효소 (cholesterase)가 포함되며, 간 질환에서의 혈액 내 활성은 합성의 위반으로 인해 감소합니다. 배출 효소로는 alkaline phosphatase, GGT 및 PAWS가 있습니다. 진단 학적으로 중요한 효소의 가장 큰 그룹은 ALT, AST, LDH 및 GLDH를 포함한 지시 효소입니다. 탭. 4.2는 표시된 효소와 그 세포 내 분포를 보여줍니다.

간 질환의 감별 진단에 널리 사용되는 방법은 효소의 활성 증가 정도를 간세포의 각기 다른 위치와 비교하는 방법과 세포 병변의 기능적 활동의 다른 측면을 반영하는 방법이있다. 효소의 가장 많이 사용 된 비율이 표에 나와 있습니다. 4.3.

표 4.2. 간 효소

표 4.3. 간 효소의 비율

간 질환의 경우 De Ritis 계수 (AST / ALT 활성 비율)를 사용하십시오. 알코올 유발 병변의 경우 AST / ALT 비율이 2 이상이며 바이러스 성 간염 및 담즙 정체 증후군의 경우 1 미만입니다. 바이러스 성 간염의 대부분의 경우 AST / ALT 비율은 1 미만으로 유지되었습니다. 바이러스 성 간염의 경우 ALT 활성은 10 배 증가합니다. 급성 알콜 성 간염에서 AST 활성은 ALT보다 높지만 두 효소의 활성은 500-600 IU / L을 초과하지 않습니다. 독성 간염, 전염성 단핵구증, 간장 담즙 정체, 간경화, 간 전이, 심근 경색 AST 활성을 가진 환자는 ALT 활성보다 높습니다. erythromycin, para-aminosalicylic acid, 당뇨병 케톤 산증, 건선을 앓게되면 ALT와 AST의 활동이 증가하며, 이는 또한 anicteric hepatitis의 조기 진단에 사용됩니다.

간 병리의 감별 진단에서 LDH isoenzymes의 활성 비율을 조사하는 것이 중요합니다. LDH isoenzyme의 상대 활성 증가₅ 간세포의 병변의 특징. LDH 과발산 혈증은 급성 바이러스 성, 약물 성 및 저산소 성 간염, 심부전, 간경화 및 간외 담즙 정체에서 적정 수준으로 관찰되며 적혈구 및 삼투압의 삼투 내성이 감소한다. LDH isoenzymes의 장기간 증가₅ 및 LDH₄ 간 전이의 존재를 암시한다.

현재, 간 질환의 진단에서, 콜로이드 계의 안정성은 여전히 티몰 및 승화 시험에 의해 평가된다. 병리학 적 결과는 초기 급성 간염, 독성 간 손상, 만성 간염의 악화를 반영합니다. 혈청 ESP 단백질은 또한 비특이적 인 데이터를 제공하지만 병리 적 과정의 본질을 판단 할 수 있습니다. 알부민, 급성기 단백질 및 γ- 글로불린의 비율은 간 병리의 진단에 도움이됩니다. 낮은 알부민과 높은 수준의 γ- 글로불린은 간경화의 특징입니다. γ 글로불린의 혈중 농도가 증가하면 간 지방의 침윤, 담관의 염증 및 악성 종양에서도 발견됩니다.

혈청 중 알부민의 함량은 급성 및 만성 형태의 간염에서 진단 적 가치가 있습니다. 급성 간염의 모든 경우에있어서, 혈액 내 알부민의 수준은 정상적으로 유지됩니다.

만성 간염은 저 알부민 혈증 및 고 감마 글로불린 혈증을 동반합니다.

간은 혈액 응고 조절의 중심 링크입니다. 간세포는 피브리노겐, 많은 활성제 및 효소 반응의 계단식 저해제를 합성합니다. 급성 및 만성 간염 모두이 규정을 어지럽 힙니다. 간 질환에 대한 진단 검사에는 프로트롬빈 시간의 연장, 피브리노겐 파괴 물질의 혈액 내 축적이 포함됩니다. 급성 간 손상은 hypofibrinogenemia의 조건에서 증가 출혈을 동반합니다.

간 기능 손상은 LP 대사의 변화를 동반합니다. 고 중성 지방 혈증은 여러 형태의 간 병리의 특징입니다. 고 콜레스테롤 혈증은 종종 담관이 막히고 황달이 막히는 경우에 발생합니다. 만성 간염에서는 유리 콜레스테롤이 혈류의 에스테르 화가 감소하여 혈액에 축적됩니다. 두드러진 cholestasis의 조건 하에서, 엽 막의 거대 단편과 LP의 복합체를 형성하는 콜레스테중 거시적 형태 LP-LP-X의 형성이 관찰된다.

간 질환의 대부분의 경우, 병인학적인 요인은 진단의 범위를 벗어나지 만 임상 생화학자는 증후군 진단의 원리에 기초한 진단을 형성합니다.

질병의 실험실 진단을 형성하는 주요 병적 과정은 다음과 같은 증후군입니다 :

• 간내 및 간외 담즙 정체;

• 간세포의 독성 병변;

• 간세포의 합성 과정의 불충분;

• 독성 화합물의 불 활성화 속도를 늦추십시오.

세포 독성 증후군. 세포 용해 증후군의 병태 생리 학적 기초는 과발현 혈증의 발병과 함께 간세포 및 세포 기관의 원형질막의 완전성을 침해하는 것이다. 시토 졸 효소가 혈류에 들어갈 때 심한 고열 혈증은 담즙 성 간염, 의약 및 독성 간 손상, 중독, 십이지장 경변 및 담관염의 실질 주위 염증의 특징입니다. cytolysis 증후군의 효소 진단에서 정의를 지배합니다.

ALT, AST 및 LDH 활동. 일반적으로 혈액에서 ALT와 AST의 활성은 24IU / l를 초과하지 않습니다. 100 IU / L 내에서, 고열 혈증은 간세포의 반응 변화로 인한 "회색 영역"으로 간주됩니다. 100 IU / l 이상의 ALT 활성은 간 실질에 손상을 나타냅니다. ALT 활성이 100 배에서 200 배 (2 ~ 6 천 IU / l)까지 증가하면 바이러스 성 간염에서의 간세포의 심각한 손상과 유기 용제로 인한 중독을 반영합니다.

간내 및 간외 담즙 중증의 증후군. 간내 담즙 정체 증후군은 간에서 담즙이 유출되는 것을 결정합니다. 간세포의 부피 증가는 담관의 압박, 배액 기능의 손상을 초래한다. 큰 담즙 덕트의 침범은 간외 담즙 중증의 원인이다. 폐쇄성 황달이있는 가장 심한 담즙 정체증. 탭. 4.4는 담즙 정체의 감별 진단에 가장 일반적으로 사용되는 검사실 검사의 조합을 보여줍니다.

표 4.4. 담즙 정체증 진단

간내 담즙 정체 증후군의 신뢰할 수있는 마커는 혈액에서 ALP, GGT 및 5- 뉴 클레오 티다 제의 활성 증가입니다. 담즙 덕트의 상피 세포막에서 효소는 서로 가깝게 위치하므로 막의 파괴와 함께 혈류에서의 활성은 동시에 동등하게 증가합니다.

간세포의 상피와 간세포의 상피의 반응성 변화는 alkaline phosphatase의 활성에 기초하여 평가된다. 알칼리성 인산 가수 분해 효소의 활성은 간 간 및 간외 담즙 정체의 감별 진단에 도움이됩니다. 간외 폐쇄 (담관의 결석, 유두 유두의 신 생물) 동안 알칼리성 인 활성은 10 배 이상 증가합니다. 간 실질 병변의 간내 폐색 (간염)은

알칼라인 포스파타제의 활성이 2-3 배 증가한 것입니다. 간세포의 급성 괴사는 담즙 관의 압축을 일으키지 않는 경우 (간 간 담즙 정체) 알칼리성 인산 가수 분해 효소의 증가를 동반하지 않을 수 있습니다. 간에서 모든 병리학 적 과정이 알칼리성 인산 가수 분해 효소와 고 빌리루빈 혈증의 활동 사이의 의존성을 관찰하는 것은 아닙니다. 간내 담즙 정체의 초기 단계에서 알칼리성 인산 가수 분해 효소의 활성 증가는 그 합성의 활성화의 결과이다. 그 증가는 담즙산의 작용에 따른 담낭의 파괴와 관련된다.

세포 간 담즙 정체증의 증후군. 간세포의 크기가 증가하고 간세포가 간세포로 압박되면 간세포의 알칼리성 포스 파타 아제 (alkaline phosphatase) 및 GGT의 활성이 적당히 증가하고 담관의 상피에 손상을주는 세포 내 담즙 정체 증후군이 발생하게된다. 담즙산의 혈액 함량이 증가하면 담즙 정체증의 초기 증상이기도합니다.

담즙 정체가 동반 된 간 질환의 흔한 증상은 혈액 내 빌리루빈 축적입니다. hyperbilirubinemia의 중증도는 간내 및 간외 담즙 중증의 감별 진단에 신뢰할 수 없습니다. 동시에 고 빌리루빈 혈증은 예후에 영향을 미친다. 빌리루빈 수치의 증가는 간내 담즙 정체의 경우 전형적으로 5 배이며, 빌리루빈 농도의 증가는 급성 간염의 10 배 이상의 특징입니다.

간세포에 대한 독성 손상의 증후군은 예를 들어 알코올 중독시 세포 용해의 효과가 나타나지 않을 때 발생하지만 알코올은 미토콘드리아의 기능을 침해합니다.

급성 알코올 중독에서는 세포 아래의 형성에 대한 독성 손상 증후군이 나타나며 간세포의 원형질막의 완전성이 손상되지 않습니다. 알코올 대사 산물에는 독성 효과가 있으며, 특히 아세트 알데히드는 미토콘드리아에서 직접 형성됩니다. 동시에, 고 에너지 화합물, 특히 ATP의 형성이 세포에서 손상되어 독성 화합물의 해독 과정에 병리학 적 영향을 미친다. 알콜 성 간염의 급성기에는 세포질이 아닌 미토콘드리아 이소 효소 AST의 높은 활성 때문에 AST 활성이 혈액에서 우위를 차지할 수 있습니다.

간세포의 미토콘드리아 병리학 적 과정에의 참여는 혈액에서 GlDG 활성의 출현과 동반된다. 증가 된 GlDG 활성은 초기 알콜 성 간염 검사이지만, AST 및 ALT의 적절한 활성화로 GlDG의 활성이 8-10 배 증가하면 폐쇄성 황달의 특징입니다. 유독성

알콜의 효과는 알칼리성 인의 활동을 크게 증가시키지 않으면 서 혈액에서 GGT 활성이 현저히 증가하는 것을 특징으로한다.

합성 과정의 신드롬 부전은 간세포 수송 단백질, 혈액 응고 시스템의 단백질, CE의 합성 감소로 나타난다.

HE와 그 동종 효소는 간세포를 합성합니다. 실질 실조의 조건 하에서, ChE의 합성 및 혈액 내 활성이 감소된다. 더 자주, 독성 효과 (cytostatics, 살충제, fungicides, 불소)의 결과로 혈액 CE의 감소가 발생합니다. ChE 활동의 생리 학적 감소는 임신 중에 발생합니다. ChE의 합성에서 유 전적으로 결정된 감소의 경우는 드물다.

급성 간 기능 부전에서는 4 번째 환자마다 저혈당이 발생합니다. 중간 대사 산물의 축적과 인슐린 저항성의 발달 조건에서 고혈당증의 발생이 가능합니다. 장기 간 기능이 손상되면 고 인슐린 혈증이 발생합니다 (간장 호르몬의 파괴를 줄임). 저산소 상태와 혐기성 분해 작용의 조건 하에서 대사 산증은 혈액에 젖산 (lactate acidosis)이 축적되어 형성됩니다. 대사 산증은 전해질의 비율을 위반하게됩니다. 간 실질의 패배는 크레아티닌 및 요소의 형성 감소를 동반합니다. 당연히, 불충분 한 단백질 섭취와 소화 장애는 이것에 기여합니다. 그러나, hypocreatininemia의 주요 원인은 hepatocytes의 크레아티닌 합성 감소입니다. 간염 환자에서 hypocreatininemia는 혈액 내 요산의 수준이 감소하는 것과 관련이 있습니다.

독성 화합물의 불 활성화 속도를 늦추는 증후군은 간세포의 미세 소체 장치에서의 수산기의 억제에 기인하며, 이는 많은 약물의 신체에서의 불 활성화 속도를 감소시킨다. 이러한 조건에서 약물의 낮은 치료 용량조차도 명백한 부작용을 일으킬 수 있습니다.

간은 주로 위장관에서 오는 내인성 및 외인성 독성 화합물의 생물학적 장벽 역할을합니다. 간장 해독 작용의 평가는 갈락토오스, 페놀 테트라 브로 모프 탈렌 술폰산, 브로 모시 안지 닐 그린, 표지 화합물을 이용한 스트레스 테스트를 사용하여 만성 병변으로 더 자주 수행됩니다. 부하 테스트는 만성적 인 형태의 질병을 진단하고,

간경변의 간 기능, 간 지방 침윤에 대한 아이디어를 형성하기 위해 전염 된 간염의 잔류 효과.

급성 바이러스 성 간염 또는 문맥 고혈압이있는 간혹 혼수 상태의 심각한 상황에서는 간에서의 해독 작용이 혈액 중의 암모니아 양에 따라 평가됩니다. 창자에서 암모니아의 형성은 미생물의 중요한 활동과 식품 단백질로부터 형성된 아미노산의 탈 아민의 결과로 끊임없이 발생합니다. 식도의 위 또는 정맥에서 대량으로 출혈이있을 때 혈액 알부민으로부터 암모니아가 증가합니다.

염증성 증후군은 RES 세포의 활성화에 의해 유발됩니다. 이는 급성기의 단백질의 혈액 함량 증가, 전기 영동 기록에서의 혈청 단백질 비율, 침전물 시료 (thymol)의 변화, 면역 글로불린 농도의 증가를 저해하는 이상 단백 혈증을 특징으로합니다.

이러한 질환의 다양성에도 불구하고, 증후군 진단 기술의 사용은 이미 간 질환의 초기 단계에 효과적입니다. 당연히 진단 과정에서 생화학 연구의 결과는 독특하지 않습니다. 동시에 임상의는 성병 및 신체 검사, 방사성 핵종 진단, 전산화 단층 촬영 및 간 생검의 결과를 사용합니다. 동시에 질병의 초기 단계에서의 차별 진단 및 간세포 손상의 특성 평가는 주로 임상 생화학 자료를 바탕으로 한 실험실 검사를 기준으로 수행 할 수 있습니다. 실험실 연구의 조합이 표에 나와 있습니다. 4.5.

표 4.5. 효소에 의한 간 질환 진단

4.3. 뼈 조직의 병리학

인산염과 칼슘의 신진 대사를 조절하는 주된 요인은 PTH, 칼시토닌 및 비타민 D를 포함합니다. PTH와 칼시토닌은 혈관층과 세포 외액에서 칼슘 불변성을 유지하고 장의 칼슘 흡수, 신장의 재 흡수, 장 및 뼈 조직의 침착에 영향을줍니다. PTH는 혈액에서 칼슘을 조절하여 소장에서 칼슘의 흡수와 신장 세관에 영향을 주며 뼈 조직에서 칼슘을 동원합니다. 칼시토닌은 파골 세포의 활성을 감소시키지 않고, 골아 세포의 활성을 증가시켜 혈액 내 칼슘을 감소시킵니다.

PTH는 폴리펩티드이며, 유일한 사슬은 84 아미노산 잔기로 구성되어있다. 호르몬은 부갑상선을 분비하며 아마도 불활성 전구체의 형태로 존재할 것이며 그로부터 활성 호르몬이 폴리펩티드 단편을 절단함으로써 형성됩니다. 활성 PTH는 짧은 반감기를 가지므로 분석에 문제가 발생합니다. 방사성 면역 분석법을 사용하면 호르몬의 카르복시 터미널 단편이 주로 측정되며 반감기는 길지만 생물학적으로 비활성 상태입니다.

신장에서 작용할 때, PTH는 네프론의 근위 및 원위 세뇨관에서 인의 재 흡수를 억제하여 배설량을 증가시키고 따라서 혈액 내의 인의 수준을 낮 춥니 다 (저인 산혈증). 동시에, 호르몬은 관상 동맥 칼슘 재 흡수를 증가 시키며, 특히 네프론의 말단 세뇨관에서는 증가합니다. PTH가 뼈 조직에 작용하면 칼슘과 인산염이 동원되어 골다공증과 고칼슘 혈증의 발생에 기여합니다. 부정적인 의견 hypocalcemia는 PTH 분비의 주요 자극이며, 고칼슘 혈증은 부갑상선에 의한 호르몬 형성을 억제합니다. PTH는 또한 장의 칼슘과 인의 흡수를 증가시켜 1,25-dihydroxycholecalciferol의 합성을 촉진합니다.

부갑상선 종양이있는 PTH가 과다 분비되는 경우 골다공증이 발생하며

고칼슘 혈증 및 저인 산혈증 및 칼슘 및 인산염의 소변 배설 증가. 이러한 조건 하에서, 세뇨관에서의 인산염 재 흡수가 억제되고, 결과적으로 그 배설이 증가되고 골다공증의 발병과 함께 골 흡수의 조건에서 고칼슘 혈증의 발생으로 인산염 제거가 증가된다. 혈중 PTH 농도를 측정하여 진단을 확인할 수 있습니다. 저인소 혈증이 고칼슘 혈증을 수반하는 경우, 심지어 호르몬 함량의 적당한 증가조차도 진단 적으로 중요합니다.

폐, 신장, 난소 종양의 일부 형태에서는 종양 세포에서 이소성 PTH 형성이 일어난다는 사실을 염두에 두어야합니다. 이러한 조건 중 비타민 D에 저항하는 구루병의 형태를 구별하는 것이 필요합니다. 이처럼 거의 발생하지 않는 성기능 질환은 Fanconi 증후군이라고합니다. 후자는 혈중 산증의 발생없이 글루코 코르티뇨와 아미노산 뇨증과 동시에 소변에서 인의 높은 배설을 특징으로합니다.

만성 신부전증에서 PTH 합성의 활성화는 저 칼슘 혈증과 고인 산혈증 발병의 보상 메커니즘으로 나타날 수 있습니다. 이차 부갑상선 기능 항진증은 또한 배설물의 증가로 장의 칼슘 흡수가 현저하게 감소하여 골연화증으로 나타납니다.

이 병리학 적 상태는 부갑상선이 실수로 제거되는 갑상선 수술의 합병증으로 가장 많이 발생합니다. 이 경우 혈중 칼슘 농도가 너무 낮아 저 칼슘 혈증과 과인산 혈증 (Khvostek과 Trusso의 증상)이 나타나며 칼슘과 인의 소변 배설이 감소합니다. 이 상태는 염화칼슘의 즉각적인 정맥 투여가 필요합니다.

의사 부갑상선 기능 항진증의 임상상에서 인산염과 칼슘의 혈중 농도 변화는 원발성 부갑상선 기능 항진증과 유사하지만 동시에 혈액 내 PTH 함량이 증가합니다. 이 상태

호르몬에 반응하는 신장 관형 세포의 무능력과 관련된 유전병 (올브라이트 병)의 특징.

인과 칼슘의 신진 대사를 조절하는 두 번째 호르몬은 칼시토닌입니다. 32 아미노산 잔기를 갖는 단일 쇄 펩타이드는 갑상선의 외측 돌출부의 낙엽 세포를 분비한다. 이 호르몬은 인산염과 칼슘의 동원을 억제하고 혈중 농도는 감소합니다 (저 칼슘 혈증 및 저인 산혈증). 신장에 대한 호르몬의 영향은 잘 알려져 있지 않습니다. 칼시토닌은 인산염의 관상 배설을 증가시키는 것으로 제안된다. 또한, 호르몬은 1,25- 디 하이드 록시 할로 알칼리 페 페롤의 합성에 PTH의 자극 효과를 억제합니다.

비타민 D의 역할

뼈 조직에서 칼슘과 인의 신진 대사에 활발히 영향을 미치는 세 번째 요소는 비타민 D입니다. 신체에서 비타민 D의 합성은 2 단계의 히드 록 실화에서 일어난다. 첫 번째는 간에서 생물학적 활동이 제한된 물질을 형성한다. 두 번째 단계는 비타민 D의 형성과 함께 신장에서 발생합니다₃, 콜레 칼시 페롤은 최대의 생물학적 활성을 갖는다. 소장의 비타민 D₃ 인 및 칼슘의 흡수를 촉진 시키며, 네프론의 관 모양 부분의 근위부에서 두 이온의 재 흡수를 활성화시킨다. 비타민 D의 합성을 활성화시키는 요인₃ 신장에서 PTH의 효과와 혈액 내의 인 함량이 감소합니다.

비타민 D가 결핍 된 상태에서 음식물에있는 지용성 전구체의 함량이 감소하거나 피부의 자외선 조사가 불충분하거나 흡수 장애로 인해 혈액에 표시된 저인 혈증이 현저합니다. PTH 분비의 증가에 따라 소장에서의 칼슘 및 인산염 흡수와 뼈 조직에서의 미네랄 동원이 증가합니다. 일정 기간 동안, 이것은 혈액 내의 칼슘 함량을 정상화 시키지만, 인 농도는 부갑상선 호르몬에 의한 재 흡수의 억제로 인해 감소 된 채로 남아있을 수 있습니다.

만성 신부전증에서는 신골 골 형성 증후군 (renal osteodystrophy)이 발생합니다. 이는 골조직과 인산 칼슘 항상성의 복합적인 변화입니다. 사구체 감소

여과는 과인 산혈증을 일으키고, 저 칼슘 혈증은 비타민 D의 신장 합성 감소와 그 영향에 대한 내성으로 발전합니다. 고인 산혈증은 불용성 아파타이트의 형성으로 인해 소장에서 칼슘 흡수가 감소하여 저칼슘 혈증의 발병에 기여할 수 있습니다.

무력 골격근 질환

적절한 대사성 골 질환은 골다공증, 골연화증, 골도직증, 골 형성 부전 및 골다공증으로 나뉩니다. 뼈 질환은 또한 혈관벽에서 말단 비대증이나 이소성 석회화 (죽상 동맥 경화증이 있고 골단지에서 "대뇌 모래"가 형성되는 정상 상태)와 같은 다른 병리학의 배경에 맞서 발생할 수 있습니다.

골다공증은 가장 흔한 대사성 뼈 질환입니다. 골다공증은 연령 및 성별 기준을 초과하는 뼈 조직의 일반화 된 손실을 특징으로하며 골절에 대한 감수성 (자발적 또는 최소한의 손상)을 유발하는 골 강도의 감소로 이어지는 많은 질병에서 전형적입니다. 골다공증은 골감소증 (골조직의 나이 관련 위축)과 골연화증 (골질의 무기화 장애)과 구별되어야합니다.

골다공증의 위험 인자는 코카서스 또는 몽골 로이드 인종, 가족 소인, 몸무게 58kg 미만, 흡연 및 알코올 중독, 신체 활동이 낮거나 과다, 조기 폐경, 월경이 늦게 발생, 무월경 및 불임, 장기간 수유 (6 개월 이상) 번식기에 3 번 이상 임신과 출산, 커피 남용 (하루에 5 잔 이상), 칼슘 섭취 부족 및 장기간의 비경 구 영양 섭취가 포함됩니다.

대부분의 경우 임상상은 점진적으로 진행되며 대개 수년에 걸쳐 나타납니다. 실험실 진단에서 알칼리성 인산 가수 분해 효소 (골절 후 일시적으로 증가 할 수 있음), 칼슘 및 인산염 (보통 정상)의 수준을 결정하는 것이 중요합니다. 골 흡수 활성은 소변 칼슘 수치 대 소변 크레아티닌 수치의 비율과 소변 히드 록시 프롤린 함량 대 소변 크레아티닌 수치의 비율에 의해 결정됩니다. 척추의 X- 레이 검사는 강조와 함께 뼈 밀도의 감소를 나타냅니다.

피질 윤곽. 그러한 편차의 방사선 사진상의 모양은 적어도 뼈 조직의 30 %의 손실로만 가능합니다.

Osteomalacia는 뼈의 유기 매트릭스가 불충분하게 mineralized되었을 때 발생하는 골격 병리입니다. 소아에서는 구루병 (아래 참조), 성인에서는 칼슘, 인, 비타민 D의 대사 장애가 있습니다.

구루병 (Rickets) - 비타민 D 결핍으로 인한 초기 아동기의 질병으로 골격 기형의 발달과 함께 뼈 조직의 변화를 특징으로합니다. 모든 병태 생리 학적 과정은 비타민 D 결핍 및 그 대사 산물의 결과로서 저 칼슘 혈증에 의해 유발됩니다. 부갑상선의 보상 적 활성화와 PTH의 과다 생산은 뼈에서 칼슘의 배설을 동원하고 소장에서 칼슘과 인산염의 흡수를 증가시킵니다. 저인 산혈증, 대사성 산증 및 골 형성 장애가 발생합니다.

osteodystrophy 변형 (osteitis deforming, Paget 's disease)은 대퇴골과 경골의 변형, 척추와 두개골의 심한 골밀도, 뼈의 비후와 곡률, 종양의 발병률이 높은 유전병입니다. 그것은 일반적으로 50 세 이상의 나이에 발생합니다. 임상 양상은 대개 증상이 없으며, 가장 흔한 징후는 뼈나 관절에 통증이 있습니다. 더 드물게, 골 변형, 두통, 병적 인 골절, 손상된 사지에 대한 체온 상승, 심장 박동이 심한 심장 마비 및 신경 조직의 압박으로 인한 다양한 신경 장애 (두개골 손상, 가장 빈번한 청각 장애)가 주목됩니다. 실험실 특성은 골 경화 단계에서 알칼리성 인과 오스테오칼신이 증가하는 것으로 골 용해 단계에서 하이드 록시 프롤린 수준이 증가합니다. 혈청 칼슘과 인은 일반적으로 정상입니다.

신장 또는 요도, osteodystrophy는 osteomalacia, 구루병 또는 섬유 성 osteitis와 유사한 일반적인 뼈 손상,이다; 만성 신부전으로 기록되었다.

올브라이트의 유전성 골 이ystystrophy는 표적 세포가 PTH (pseudohypoparathyroidism)의 작용에 저항하기 때문입니다. pseudohypoparathyroidism 환자는 아데 닐 레이트 사이 클라 제 시스템을 통해 작용하는 다른 호르몬에 내성을 나타냅니다.

(갑상선 자극 호르몬, 글루카곤, FSH, LH). 이 환자들에서 특징적인 표현형이 관찰되며, brachydactyly, short sature, 피하 골화가 나타난다. 올브라이트 병은 종종 당뇨병, 동맥 고혈압, 비만, 생리 장애 (뇌졸중), 동맥염, 다 관절염과 합병됩니다. 또한 정신 지체와 경련 (저 칼슘 혈증 때문에)이 특징입니다.

불완전한 osteosynthesis는 (골 형성의 위반으로 인해) 뼈의 질량을 감소시키고 증가 된 취약성을 유발하는 유전 질환입니다. 종종 공막의 파란 변색, 치아의 이상 (불완전한 dentinogenesis) 및 진행성 청력 상실을 동반합니다. 초음파 검사는 임신 16 주부터 심한 형태의 태아를 나타냅니다. 진단은 chorionic villus biopsy 표본에서 DNA 연구를 사용하여 가능합니다. 증상 및 정형 치료.

골다공증과 골 경화는 집단적이며, 실제로는 뼈의 뼈 조직 함량이 상대적으로 증가하는 것과 동일한 개념으로, 골수강의 부피가 감소하여 피할 수없는 손상을 일으 킵니다.

대리석 질병. 지배적 인 계승 된 Albers-Schoenberg 병 및 열성 형태는 악성, 양성 및 치사 형태이다. 주파수 모든 형태의 - 약 1 :이 병리 20,000 임상 골 화석 증으로 인해 (골수의 볼륨 감소로 인한) 간비 종대 (보상 골수 외 조혈에 의한) 비강의 축소, 안면 신경 마비, 빈혈에 여러 골절, 골수염, 과다증 두개골, 만성 비염 명단, 및 실험실 - 알칼리성 인산 가수 분해 효소의 수준을 증가해서.

4.4. 착상 자 성장 인자

악성 종양이 발달 초기에 발견 될 때만 암 치료의 성공이 기대 될 수 있다는 것은 의심의 여지가 없다. 그러나 그러한 병리의 징후가 적시에 탐지되는 문제는 여전히 열려있다.

최근 몇 년 동안, 임상 종양 전문의의 진단 능력은 근대의 도구 진단법의 사용과 관련하여 크게 확대되었습니다 : 혈관 병증 및 림프 조영술, 방사성 핵종 진단, 컴퓨터

X 선 단층 촬영, 라디오 자기 공명, 도플러 효과를 이용한 초음파로 종양의 컬러 이미지를 얻고 미세 순환의 특징을 판단 할 수 있습니다. 현대 immunomorphological 및 cytological 연구는 종양 자체뿐만 아니라 다양한 분비물 (객담, 소변, ascitic 유체)의 생검 표본의 연구를 허용합니다. 현재 복잡한 실험실 생화학 및 면역 진단법은 종양 표지자, 호르몬, 생물학적 활성 화합물, 효소 이성질체 및 전이성 골 병변의 경우 골재 개질 대사 물의 동정에 기반을두고 있습니다.

종양 표지자 연구의 시작은 매우 고무적이었습니다. 이미 19 세기 말에 Bens-Jones 단백질이라고 불리는 특정 단백질 (면역 글로불린)이 다발성 골수종 환자의 소변에서 발견되었지만 다음 성공은 80 년 이상을 기다려야했습니다. 그것은 GI 발견과 관련이 있습니다. Abelev and Yu.S. 간암 환자의 혈액에서 Tatarin α-fetoprotein. 이 연구는 악성 종양의 성장과 관련된 요인을 연구하는 새로운 단계의 시작을 의미하며, 20 세기에는 "종양 마커 (tumor markers)"라고 불리는 일련의 상이한 화합물이 발견되었습니다. 마커는 임상 생화학 자들이 원발 종양과 그 전이를 확인하기 위해 널리 사용됩니다. 악성 성장의 표지에는 서로 다른 성격의 물질이 포함됩니다. 여기에는 항원, 호르몬, 효소, 당 단백질, 지질, 단백질, 대사 산물 등 200 가지가 넘는 화합물이 포함되며, 이들의 농도는 종양 질량, 증식 활성 및 신 생물의 악성 종양과 관련됩니다. 게놈의 비정상적인 발현은 배아, 태반 및 이소성 단백질, 효소, 항원 및 호르몬의 합성을 결정하는 종양 세포에 의한 마커 생산의 주요 메커니즘 중 하나입니다.

악성 종양의 조기 진단을위한 이상적인 테스트로서, 많은 마커가 제안되었지만 현재까지 아무런 해결책도 발견되지 않았습니다. 이상적인 마커에 대한 요구 사항의 다양성으로 인해 어려움. 이상적인 종양 표지자는 종양 세포가 현대적인 방법을 사용하여 결정할 수 있도록 충분한 양으로 생성되어야합니다. 그것은 건강한 사람들과 양성 종양에 존재해서는 안되며,

마커는 종양 과정의 초기 단계에서 검출되어야하며, 종양 마커의 수는 종양 부피와 직접적으로 비례해야하며,이 마커는 종양의 임상 적 증상보다 먼저 결정되어야하며 이상적인 마커의 수준은 항 종양 치료 결과와 관련되어야합니다.

임상 연구에서, 충분히 효과적인 종양 마커가 많이 사용되지만, 위의 모든 기준을 항상 완전히 충족 시키지는 못합니다. 현대의 생화학 적 및 면역 학적 방법은 종양 세포의 조건 수가 10 9 -10 10에 도달 할 때 종양을 나타낼 수 있으며 종양이 분비하는 마커의 최소 수준은 1 ~ 수 개의 펨토 몰 (모든 수치는 혈청 1 ml 기준)입니다. 클리닉에서 종양 마커를 사용하는 것이 높은 효율성은 여러 가지 검사를 조합하여 얻을 수 있습니다. 악성 종양의 진단 및 모니터링을 위해 제안 된 마커의 수는 지속적으로 증가하고 있으며 전략을 수립하고 적절한 사용을 목표로 치명적인 재평가 단계가 있음을 유의해야합니다.

4.4.1. 종양 표지자 검사 결과의 해석

다양한 신 생물에서 종양 표지자의 농도를 결정하려면 생체 내 및 시험 관내에서 결과에 영향을 주거나 왜곡시키는 요소에 대한 지식이 필요합니다. 이것은 실험실 의사뿐만 아니라 특정 환자의 관찰 및 치료 과정을 직접 담당하는 의사에게도 똑같이 적용되어야합니다. 다음은 종양 표지자의 정의에 영향을 미치는 주요 요인입니다.

• 표지의 발현 및 합성 정도;

종양 세포에 의한 마커 방출;

• 약물 및 화학 요법 약물;

• 몸에서 배설;

• 종양에 혈액 공급의 강도;

• 혈액 샘플 동안 환자의 신체의 위치;

• 도구 및 비 기기 검사 방법 (예 : 기관지 내시경 검사 또는 생검);

• 종양 표지자 대사 (예 : 간 및 신장의 기능 상태);

• 나쁜 습관 (흡연, 음주). 시험 관내 :

• 샘플 보관 조건;

• 채혈과 원심 분리 사이의 시간 간격 (혈청 분리);

• 용혈 및 황변 정도;

• 혈액 채취 용기와 피부의 접촉;

• 샘플과 타액의 오염;

• 마약의 영향;

• 환자의 혈액에서 마우스 면역 글로불린에 대한 항체의 존재 (진단 면역 증후군 및 면역 요법 후);

종양 표지자 결정에있어서의 방법 론적 오류. 순환하는 사람들의 대다수가

혈액 종양 마커는 증상이없는 환자를 스크리닝하는 데는 부적합합니다. 왜냐하면 종종 진단 민감도와 특이도가 낮고 제한된 예측 가치와 관련된 여러 가지 제한이 있기 때문입니다. 동시에, 종양 마커의 정의 없이는 관리하기 어려운 경우가 많이 있습니다.

이것은 첫째, 치료의 효과에 대한 평가입니다. 초기 단계에서 종양 마커의 농도 변화는 선택된 화학 요법이 성공할 것인가 (농도가 꾸준히 증가하는 경우) 치료의 교정이 취소까지 필요한지를 보여줄 수 있습니다. 물론, 종양 표지자를 검사하는 것은 심각한 암의 경우에는 무의미합니다.

둘째, 질병의 경과를 모니터링합니다. 종양 표지자를 사용하여 신 생물의 경과를 모니터링하면 질병의 임상 적 증상이 나타나기 3-5 개월 또는 그 전에 전이 및 / 또는 종양 재발을 탐지 할 수 있습니다. 일부 환자에서는 원발 종양 부위를 외과 적으로 제거한 후 종양 표지자를 검사하는 것이 내시경 검사, 초음파 검사 또는 컴퓨터 단층 촬영보다 민감한 모니터링을 제공 할 수 있습니다. 종양 수준의 증가율

표식은 일반적으로 여러 관측에 대한 결론을 내릴 수있게 해줍니다

질병 진행의 본질, 특히 전이에 관한 것. 종양 표지자 수준의 변화의 본질에 대한 지식을 통해 환자의 후속적인 상세한 검사 시간을 최적화 할 수 있습니다. 충분히 오랜 기간 동안 종양 마커의 낮은 수준 또는 정상 수준을 유지하면서 침습적 인 또는 비싼 기법을 포함하는 추적 검사가 중복되는 것처럼 보입니다. 반면, 치료 전략을 결정할 때 종양 표지자의 수준이 증가하고 질병의 진행에 대한 정보가 필요한 경우 그러한 연구가 표시됩니다.

셋째, 잔류 종양 및 재발 성 종양의 확인. 종양 표지자 수준의 부적절한 약한 감소 또는 감소의 부재는 일반적으로 종양의 불완전한 제거 또는 다중 종양 (전이)의 존재를 나타낸다. 이런 종류의 정보는 치료 적 및 예후 적으로 중요 할 수 있습니다.

그리고 마지막으로, 네 번째, 종양 과정의 진행 예측. 이것은 종양 표지자의 응용 분야가 매우 집중적으로 발전하고 있으며, 특히 연구가 예후와 관련되어 있으므로 치료의 선택에 주로 영향을 미칩니다.

4.4.2. 식도암

유럽 국가에서 대장 암 (CRC)이 아플 경우

20 명 중 1 명. 덜 일반적으로이 유형의 암은 아프리카와 아시아 일부에서 발견됩니다. 현재 러시아에서는 CRC의 탐지율이 단조롭게 증가하고 있습니다.

현재 CRC 진단에 분자 방법을 사용하는 것은 매우 유망하고 중요한 연구 분야로 간주됩니다. 이는 게놈 수준에서 발생하는 사건이 이러한 종양의 발생 및 진행에 중요한 요소가되어야한다는 사실 때문입니다. 개발 초기 단계의 CRC가 분자 방법으로 확인 될 수 있고 반드시 확인되어야한다는 것을 나타내는 많은 신뢰할 수있는 사실들이있다. CRC의 분자 진단 방법을 통해 적절한 치료법을 처방하고 결과를 공정하게 정확하게 예측할 수 있습니다.

CRC는 유전 적 변화에 기초한 (dysplasia / adenoma-adenocarcinoma) 연속적인 변화의 결과로 발생한다.

위반. 그러나, 상피 세포에서 이러한 장애의 발생과 축적을 담당하는 기전은 완전히 이해되지 않았다. 이 문제를 연구하는 데있어 어려움의 한 예로, 질병의 양성 및 악성 단계, 즉 dysplasia / adenoma-adenocarcinoma sequence의 발생 빈도에 차이가 있다는 사실이 있습니다. 대장 선종은 생후 9 년까지 인구의 절반 이상에서 발생하며, CRC는 전체 인구의 5 %만이 발병한다는 것이 입증되었습니다. 결과적으로 전암의 변화 중 단지 몇 가지가 암으로 전환됩니다.

따라서 노령 및 만성 염증성 질환 (궤양 성 대장염, 크론 병 또는 주혈 흡충증에 의한 대장 침범)과 함께 혈액 친척에서의 CRC는 주요 위험 요소는 아니더라도 인정됩니다. 한 가족에서 CRC를 유발하는 원인은 CRC (familial adenomatous polyposis), 유전성 비 - 폴립 성 CRC 증후군 (CRC) 발병률이 높은 드문 상 염색체 우성 증후군에서 유방암이 가장 가까운 상태에 이르기까지 다양 할 수 있습니다 친척 (부모, 형제 자매 또는 자녀). CRC가 젊은 나이에 출현 한 것으로 알려져 있는데, 가까운 친척들 사이에서 발생하는 통계적 위험이 더 높습니다. CRC의 유전성 증후군이 표에 나와 있습니다. 4.6에서 각각의 유전자의 표현형과 돌연변이에 따른다.

드문 유전성 증후군의 기저에있는 분자 기작에 대한 연구는 인구에서 훨씬 더 빈번하게 관찰되는 산발적 인 CRC의 병인 생리에 대한 이해에 기여했지만 유사하거나 유사한 분자 사건을 기반으로한다는 점에 주목해야한다.

CRC의 출현, 특히 게놈 불안정성에서의 분자 유전 질환의 역할은 비교적 최근에 집중적으로 연구되어왔다. 1993 년에 유전성 비장 위 결장암 (RTC)을 가진 가족에서 MSS (microsatellite instability)가 발견되었습니다. 이 발견은 암이되기 위해 세포가 다양한 돌연변이를 견뎌내야한다는 Loeb의 주장에 따라 암의 돌연변이 체 표현형에 대한 가설의 기초가되었다. 그러나이를 위해 처음에는 정상보다 더 자주 돌연변이를 일으킬 수있는 능력이 있어야합니다.

표 4.6. 유전성 증후군 CRC

표 4.7. CRC의 유전 적 장애와 분자 표지의 유형

DNA 구조의 정상적인 보존을 담당하는 메커니즘의 불 활성화와 관련이있다.

RTK의 거의 모든 경우에 염색체 불안정성 또는 MSI 불안정성이 나타납니다. 사실,이 두 위반 사이에는 역의 관계가 있습니다. 따라서 MSI가 불안정한 악성 종양은 보통 2 배체이며 염색체 이상은 없습니다. 염색체 불안정성을 가진 종양은 이수 배수성을 특징으로하며, 종종 추가 염색체의 상실 또는 출현을 동반합니다. 따라서이 경우 MSI의 염색체 불안정성 또는 불안정성의 빈번한 검출은 이것이 악성 종양의 발생 과정에서 매우 흔하고 비특이적 인 현상은 아니지만 게놈의 불안정성은 종양 발생과 밀접하게 관련되어 있음을 나타냅니다.

RTK의 초기 단계에서 염색체 불안정성과 MSI 불안정성을 모두 발견 할 수 있습니다. 따라서 복제 중 평균 오류 수를 결정하기 위해 게놈의 비교 하이브리드 화를 사용하여 중증 이형성증과 암으로의 후속 변형으로 인한 선종에 대한 경미한 형성 장애를 가진 선종의 진행과 함께 점차적으로 증가 할 수있었습니다 (표 4.8).

표 4.8. RTK의 경우 염색체 불안정성

염기 서열 교란 및 유전자 발현을 포함하여 APC 유전자 교란에 기인 한 유전 된 경향을 갖는 환자는 대립 유전자 및 세포 유전 학적 장애의 소실을 특징으로하는 염색체 불안정성의 결과로서 발생하는 종양을 일으킨다. 산발성 CRC를 가진 일부 환자의 종양은 같은 방식으로 발생합니다.

대조적으로, 유전성 네 폴립 시스 CRC 증후군 환자에서 유전자를 수정하는 DNA 오류의 돌연변이는 MSI 불안정성을 특징으로하는 종양 및 반복 된 염기 서열로 검출 된 뉴클레오타이드를 유발하며 그 중 일부는 유전자의 코돈에 위치한다. 대립 유전자의 상실은 거의 관찰되지 않습니다. 이러한 유형의 분자 병리학은 산발성 CRC의 약 15 %에서 관찰되며, 종종 장위 (상행 결장)의 위치와 같은 해부학 적 특징과 관련됩니다. 점액, 수질 또는 염증 세포 구성 요소를 가진 종양 세포의 낮은 분화; 종양의 말초에 발아 중심을 갖는 상당 수의 림프계 여포의 존재; 림프구 종양 침윤.

유전자의 프로모터 영역에서 세포질 구아닌 서열 (C-G 섬)의 비정상적인 메틸화의 결과로서의 유전자의 비효율적 인 전사는 현재 세 번째 CRC 아종의 분자 발병 기작의 성분 중 하나로 고려된다.

환자에서의 분자 진단 방법의 사용은 치료에 대한 종양 반응의 초기 진단 및 평가 및 질병의 예후 모두에서 큰 가능성을 가지고있다. 표에 표시된대로. 4.9, 그러한 진단으로 다양한 연구 대상을 사용할 수 있습니다.

이미 CRC가있는 환자에서는 분자 전이 방법을 사용하여 미세 전이를 확인하고, 종양 과정의 단계를보다 정확하게 평가할 수 있으며, 특히 림프절의 미세 전이를 검출하거나 골수 내 종양 세포의 혈행 전파 가능성을 평가할 수 있습니다.

또한, 분자 진단은 종양의 유전형 및 표현형 특성을 검출 할 수있는 잠재력이있어 세포 전이로 이어지는 일련의 사건, 소위 전이성

표 4.9. CRC를위한 분자 진단 방법의 사용

유전자형 및 표현형. 이 유형의 표지자는 근치 수술 후 종양 진행의 가능성이 더 클 수 있음을 나타낼 수 있습니다.

18q에서의 대립 유전자의 소실, DCC 유전자 산물 발현의 소실, p53 유전자의 이상, 염색체 1과 5의 짧은 암에서의 대립 소실, RAS 돌연변이를 포함하여 CRC의 화학 요법에 대한 예측이나 반응과 관련된 유전 적 이상이 확인되었습니다. 그러한 분자 마커를 사용하는 임상 적 효능에 대한 연구는 설득력있게 공식화되었고, 현재 수행되고 있으며, 대표적인 모집단 샘플을 포함하고있다. 임상 시험에서 널리 사용되기 위해서는 분자 마커 연구가 재현성, 가용성 및 적절한 품질 관리와 같은 일상적인 실험실 테스트의 모든 요구 사항을 충족해야합니다. 마지막으로, 분자 마커 연구의 결과는 임상의에 의해 쉽게 해석되고 치료 적 가치가 있어야합니다.

암세포에서 발생하는 유전 적 및 생화학 적 과정의 복잡성과 다단계는 전이가 가능하므로 그러한 마커의 가치를 해석하기가 어렵습니다. 또한 수술 기법의 품질과 같이 종양과 직접적인 관련이없는 요인이 최종 결과에 큰 영향을 미칩니다. 치료 반응을 예측하는 종양 마커 유전자 중 p53이 조절하는 세포 자살 조절 유전자와 p53에 관심이 집중되었다.

종양의 분자 유전학 연구 분야 중 하나는 종종 이종 종양의 재발로 간주되는 이시 성 종양의 후발의 특징 인 분자 질환의 동정입니다. 이러한 연구는 악성 종양의 발견 빈도가 낮은 것에 비해 전암의 변화로 인구의 빈도가 높기 때문에 마커 유전자를 확인하기위한 표적으로 대장 암 선종을 연구하는 것을 포함합니다. 악성 종양으로 전환 할 수있는 이시 성 선종, 특히 선종이 발생할 확률이 높은 분자 표지는 후속 대장 내시경 검사에서 위험 그룹을 식별하는 데 유용 할 수 있습니다.

반대로, 이시 성 선종이 진행되지 않는 환자는 선별 검사에서 제외 될 수 있습니다. 선종 제거 전략은 CRC 빈도의 감소와 관련이 있으며 위험도가 높은 환자를 식별하는 분자 마커가 유용 할 수 있음을 보여주었습니다.

대변 및 혈액 샘플에 대한 연구도 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 따라서 대변에서 숨겨진 혈액에 대한 간단한 테스트를 사용하면 CRC로 인한 사망률이 감소하지만 특이성은 상대적으로 낮습니다. 종양 DNA 단편의 대변에서의 검출을위한 분자 테스트는보다 진보적입니다. 많은 돌연변이가이 돌연변이가있는 종양 환자의 대변과 혈액에서 돌연변이가 포함 된 DNA가 확인 될 수 있음을 보여주었습니다. 특정 기술적 어려움을 극복하고 비용이 균형을 이루면 종양 진단, 선별 검사 및 환자의 동적 관찰이 크게 향상 될 수 있습니다.

현재 연구자들은 CRC의 분자 유전 표지자 사용에 대한 전망을 연구하는데 많은 관심을 기울이고 있습니다. 아래는 현재 임상 실습에서 가장 자주 사용되는 종양 마커의 간단한 특성입니다.

1965 년에 Gold and Freedman은 사람의 위장 조직과 결장 선암종에 대한 연구에서 처음으로 암 배아 항원 (CEA)을 발견했습니다. 나중에 CEA가 CRC 환자의 혈청에서 검출되었습니다. 이 첫 작품은 매우 고무적이었습니다. 그런 다음 많은 사람들이 발견했습니다.

RTK의 진단을위한 매우 구체적인 검사. 그러나 CEA 검출 및 임상 자료 축적 방법이 개선됨에 따라이 종양 표지자는 다른 종양 (췌장암, 간암, 폐암, 갑상선암 및 신경 아세포종 암)뿐만 아니라 비 종양성 질병 (간경변증, 궤양 성 대장염, 췌장염, 폐기종, 바이러스 성 간염, 게실염, 폴립, 신부전). 따라서 CEA 검출에서 절대적으로 정확한 것은 환자가 이러한 유형의 암을 가지고 있다고 말할 수는 없습니다. 동시에, CEA는 여전히 CRC의 첫 번째 선택 마커이며 질병 모니터링에 높은 효율로 사용되지만 주된 관심은 방법의 정량적 매개 변수에 지불됩니다.

건강한 사람들의 99 %에서 CEA 수치는 5ng / ml 미만입니다. CRC의 경우, 검사의 민감도는 25에서 80 %까지 다양하며, 종양의 크기와 정도 및 과정의 정도에 따라 달라집니다. CEA의 수준은 종양 과정의 단계와 관련이 있습니다. 따라서 Dukes 분류에 따른 단계에 따라 다른 저자의 요약 된 데이터에 따르면 A-7.8 ng / ml, B-30.3 ng / ml, C-58.1 ng / ml, ml, D - 134.3 ng / ml. 동시에, 표시된 단계의 환자 그룹에서 CEA 검출의 빈도 (마커 문턱 5 ng / ml)가 증가하여 3, 25, 45 및 65 %에 해당하고 임계 마커 값> 2.5 ng / ml에서 위의 경우보다 더 자주 발견되었습니다 Dukes-stage는 28, 45, 75, 84 %에 해당한다. A 및 B 단계에서 종양 표지자가 환자의 3-28 %에서만 증가한다는 사실을 고려할 때, CRC의 조기 진단에서의 사용은 문제가있다. 고 분화 종양은보다 적극적으로 CEA를 생성합니다.

많은 저자들에 따르면, 마커는 예후가 좋으며, 혈청 (25 ng / ml 이상)에서 CEA가 높은 초기 수준은 종양의 외과 적 제거 후 조기 재발을 일으킬 위험이 높다는 사실에 있습니다.

CEA의 사용에 대한 한 가지 예는 CRC에서 외과 적 개입의 근본적인 성격을 결정하는 것입니다. 원칙적으로, 종양의 근치 적 외과 제거 후, 6 주말까지 항원의 농도는 정상 이하가됩니다. 원발 종양 제거 후 마커 수준이 떨어지지 않으면,

환자에게 전이가 있다고 생각합니다. 수술 후 3 개월 후 2 년 동안 환자의 CEA를 결정하는 것이 좋습니다. CEA가 포함 된 CRC 환자를 정기적으로 모니터링하면 5 년 생존율이 향상됩니다. CRC 환자에서 보조 화학 요법 (5-fluorouracil 및 levamisole)은 혈청 CEA 농도를 일시적으로 증가시킬 수 있습니다. 치료 반응 모니터링에서 CEA를 정기적으로 결정하는 것은 권장되지 않지만 CRC 환자의 치료 반응을 평가할 수있는 대체 시험은 없습니다.

대조군 (10 %)에 비해 RTK 환자 (79.1 %)의 대부분에서 CEA에 대한 IgM 및 IgG 항체가 검출되었으며,이 지표를 진단 마커 및 독립적 인 예후 인자로 사용할 수 있습니다. 동시에, CRC 환자의 혈청에서 CEA에 대한 항체의 검출은 예후가 좋고 2 년 생존율이 유의하게 증가한다.

내시경 검사에 앞서 결장 세척에서 CEA 수준을 분석 한 결과,이 간단한 검사는 CRC 위험이 높은 환자 그룹을 식별하는 데 실제 의학에서 유용 할 수 있음이 밝혀졌습니다.

진단 목적을위한 CEA의 사용은 비 표지 질환에서 혈청 항원 농도의 증가뿐만 아니라이 표식의 합성에 대한 특정 외인성 및 내인성 인자의 영향으로 인해 특이성이 낮기 때문에 제한적이다. 따라서 대장 종양 환자를 검사 할 때 CA-19-9가 두 번째 선택의 마커로 사용됩니다 (아래 참조). 이는 REA 음성 신 생물의 경우 특히 중요합니다.

낮은 민감도와 특이성을 감안할 때 CRC 스크리닝에서 CEA의 정의를 사용하는 것은 권장되지 않습니다. 혈청 CEA가 5 배 증가하고 환자의 임상 적 불만이있는 경우 CRC가 제안되어야합니다.

만성 궤양 성 대장염 환자와 건강한 사람에서 종양 과정의 다양한 단계에서 RTK 환자의 혈청에서 3 종의 종양 마커 (CA-19-9, CEA 및 α- fetoprotein)를 비교 분석 한 결과, 국소화 된 RTK 환자와 만성 CA-19-9 및 CEA의 궤양 성 대장염, 위의 두 가지에 대한 국소화 된 RTK와 일반화 된 RTK

종양 표지자. 만성 궤양 성 대장염에서 종양 표지자의 값은 정상 범위를 초과하지 않았습니다. 국소화 된 공정에서 CA-19-9의 수준은 1000 units / ml, CEA - 20 ng / ml를 초과하지 않습니다. CRC 환자의 알파 - 페토 프로틴 매개 변수는 정상 범위 내에 있으며 일반적으로 종양 과정이 일반화 된 경우에만 증가하며 질병의 진단에이 마커를 사용할 수 없습니다. 복합 CA-19-9 + REA를 사용하면 진단 감도는 91 %이며 종양 마커를 하나만 사용할 때의 민감도를 훨씬 상회합니다. 종양 마커 (CA-19-9 및 CEA)의 정의에 대한 도구 진단 방법의 사용은 국부적 CRC의 검출 빈도를 14 % 증가시키고, 프로세스 일반화시에는 9 % 증가시킵니다.

증식과 세포 사멸의 과정 사이의 불균형을 특징으로하는 종양의 경우. 21 아미노산 잔기의 폴리펩티드 인 엔도 텔린 -1 (Endothelin-1)은 혈관 수축 및 세포 분열 활성을 가지며, 또한 아폽토시스 조절 메커니즘에 관여한다. 이 실험은 endothelin-1이 생존 요인이며 FasL에 의해 유발 된 세포 사멸에서 PTK 세포를 보호 할 수 있는지 시험관에서 입증되었습니다.

RTK 환자의 혈청에서 검출 빈도와 Fas 항원 (sFas) (세포 사멸 억제제)의 수치는 실제 건강한 사람들보다 높습니다. 국소 림프절과 간에서 전이 된 RTK 환자에서 혈청 sFas 함량이 증가하는 경향이있어 CRC 환자에서 항 종양 치료의 가능한 표적으로 Fas / FasL 시스템의 역할을 논의 할 수 있습니다.

caspase-3의 높은 활성은 RTK의 재발 위험이 높다는 것을 보여 주며, 특히 오른쪽 국소화의 경우에 그러합니다. CD57 + 종양 여과 세포와의 caspase-3 활성의 상관 관계 또한 검출되었다.

PTK에서의 세포 사멸 조절 기작에 중요한 역할을하는 것은 bcl-2에 의해 이루어 지는데, 이는 정상적으로 결장의 음낭 바닥에 줄 지어 서있는 세포에 의해 발현된다. B- 단계 RTK Dukes에서 bcl-2의 발현은 환자의 생존율을 향상시키고 bCL-2를 발현하지 않는 환자의 경우 보조 요법을 시행하는 것이 좋습니다.

CRC의 원발 종양에서 면역 반응성 p53의 발현은 질병의 외과 적 제거 후 그리고 관찰 첫 해 이후에 종종 질병 재발의 위험이 높은 지표이다. 동시에, p53의 증가 된 발현이 47에서 검출되었고, CEA는 종양의 34.4 %에서 검출되었다. CRC 예측을 평가할 때 두 표식을 모두 정의해야한다고 생각합니다.

근위 및 원위 대장의 원발 암종은 유전 적 손상으로 구별됩니다. 따라서 1 차 CRC에서 p53 발현의 다변량 분석은 근위부 (41.5 %) RTK보다 원위부 (58.5 %)에서 p53의 발현 증가를 더 자주 나타냅니다. 동시에 재발이없는 기간은 p53 + 종양 (75 및 38 %, 각각 p = 0.006)에서 적습니다. p53 + 종양의 원위치 국소 재발이 있었던 경우에는 재발의 위험이 높았다. 따라서, CRC에서 p53 발현의 평가는 질병의 조기 재발에 대한 표지 역할을 할 수 있으며 장기의 종양의 국소화와 관련됩니다.

CRC에서 화학 요법의 실패는 이러한 종양의 다 약제 내성과 관련이 있음이 입증되었습니다. 다양한 CD44 이소 형태의 발현은 공격적인 종양 거동과 관련이 있으며,이 수용체로부터의 신호가 종양의 약물 감수성을 조절하는지 여부에 대한 의문을 제기한다. CD44가 티로신 키나아제의 LYN 및 Akt src 계열의 활성화를 유도한다는 것이 또한 입증되었다. 세포 사멸을 억제하는 능력은 CD44의 발현과 관련된 결장 종양의 발달에 결정적인 역할을 할 수 있습니다.

플라스 미노 겐 활성제 및 억제제

최근 몇 년간, 종양의 침입 및 전이 과정과 밀접한 관련이있는 세포 외 기질의 metalloproteinases에 대한 연구가 연구자들의 주목을 끌었다. 전이의 발달과 함께 원래의 환경에서 종양 세포가 방출되고 먼 장기와 조직에 종양 결절이 형성되는 일련의 연속적인 사건이 있어야합니다. 침입 및 전이 과정을 보장하기 위해서는 다양한 프로 테아 제를 포함한 복잡한 단백질 분해 사슬이 필요하다고 가정합니다. 세포 외 기질 당 단백질의 수준을 감소시키고 일부 프로 메탈로 프로테아제를 활성화시키는 플라스 민 (plasmin)은 침입 및 전이 과정에서 결정적인 역할을하는 반면,

다단계 프로테아제 연쇄에서, 세린 프로테아제는 그의 전구체 인 플라스 미노 겐으로부터 플라스 민 (plasmin)의 형성을 촉매하기 때문에 중요한 위치 - 유로 키나아제 형 플라스 미노 겐 활성제 (uPA)이다. uPA가 수용체에 결합 할 때, 플라스 미노 겐을 활성화시키는 능력이 증가하기 때문에, IRA 수용체 (Pc-uPA) 또한 중요한 역할을한다. 반면에, uPA-PAI-1과 PAI-2의 억제제는 PTK 조직에 존재할 수 있습니다. CRC에서 uPA와 PAI-1 수치는 동종의 정상 조직과 양성 종양보다 높다는 것이 밝혀졌습니다.

인간 RTK의 uPA가 암세포 그 자체 또는 주위 기질 (섬유 아세포, 대 식세포, 백혈구)의 요소에서 유래 한 것인지에 대한 질문은 오랫동안 답을 찾지 못했습니다. 결국, Harvey et al. 활성화 인자가 암세포 그 자체에서 기원하고 간질 원소로부터 빌려지지 않았 음을 증명할 수 있었고, 항원은 PTK 세포의 정점 및 기저부에서 가장 집중적으로 검출되었다.

CRC 샘플에서 플라스 미노 겐 활성화 시스템의 성분에 대한 가장 대표적인 연구는 Fujii et al. 그들은 또한 PCR 법을 이용하여 uPA와 PAI-1 유전자의 발현을 분석했다. UPA 발현은 종양의 58.8 %에서 발견되었다. Positive uPA와 PAI-1의 음성 결과에서 5 년 생존 예후는 유의하게 악화되었다. 다변량 분석 결과 CRC에서 uPA와 PAI-1의 동시 측정 결과는 독립적 인 예후 지표라는 것을 보여 주었다.

수술 후 환자의 생존율은 종양 간질의 uPA 함량과 상관 관계가 없었지만, 종양 상피의 수준과 관련하여 패턴이 확인되었다. 즉, uPA의 수준을 결정하는 것은 전이가없는 RTK 및 조기 재발의 위험을 진단하는 테스트 일 수있다 수술 후. 프로테아제가 CRC의 침입과 전이를 막는 약물에 의해 표적화 될 수도 있습니다.

간 전이는 RTK 환자의 예후를 제한하는 중요한 요소입니다. iRA와 간 전이에는 상관 관계가 있습니다. PTK 세포로의 tPA 유전자 전달은 간 전이를 막는 데 도움이 될 수 있습니다.

임상 적 관점에서 가장 적은 연구에서, 플라스 미노 겐 활성화 시스템의 성분은 Rc-uPA로 간주되며, 이것은 멤브레인 - 결합 트리 도메인 글리코 펩타이드이다. 이

수용체는 또한 건강한 사람과 암 환자의 혈장뿐만 아니라 종양의 추출물에서 용해 형태 (rRc-uPA)로 존재할 수있다. 혈장 내 용해성 Rc-uPA는 사실상 변하지 않은 분자이지만, 세포 표면으로부터의 그것의 방출 메커니즘이나 그 생물학적 기능에 대한 연구는 완전히 연구 된 바가 없다. 혈장에서 rRs-uPA의 상승 된 수치가 RTK 환자에서 검출되었고, rRs-uPA의 농도는 질병의 예후와 관련되어있다. Pc-uPA가 미세 혈관 전이뿐만 아니라 종양 주변의 혈관 신생 증진에 중요한 기여를 할 수있는 가능성이 있습니다.

따라서 RK-uPA의 증가 된 발현은 부분적으로 RTK 세포의 일부 아군에서 시험 관내에서 종양의 침입 능력을 특징으로하며 부분적으로는 분열 촉진제 - 활성화 단백질 키나아제에 의존하는 신호 전달 계단의 지속적인 활성화의 결과이다.

성장 인자 수용체

분열 유발 신호 전달을위한 중요한 조절 시스템 중 하나는 티로신 키나아제 수용체 (tyrosine kinase receptors)이다. c-erbB 발암 유전자 군은 유사한 구조의 4 개의 막 관통 수용체 (eprermal growth factor receptor, EPRF 또는 ErbB1)와 ErbB2 (HER2 / neu), ErbB3 (HER3) 및 ErbB4 (HER4)를 포함한다. 구조 외에도, 이들 수용체는 상이한 공통 리간드에 대한 상대적인 특이성 및 친화력이 상이하다. 리간드 결합 및 이량 체화의 결과로서 활성화 된 후에, 내부 수용체 티로신 키나아제가 활성화되어, 수용체 자체 및 유사 분열 신호 전달에 관여하는 다른 세포 단백질 둘 모두를 인산화시키는 능력을 획득한다.

CRC 세포의자가 분비 및 파라 크린 조절에는 다양한 성장 인자가 관여한다. 최근 성장 인자 수용체와 그 리간드의 임상 적 중요성이 CRC, 주로 인슐린 유사 성장 인자 수용체 1 형 (RIGR-1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 (R-VEGF) 인 RESR에서 연구되고있다.

REFR은 c-erbB1 발암 유전자 생성물이며, transmembrane tyrosine kinase이며, 다양한 국소화 종양에서 임상 적으로 가장 많이 연구되고 있지만, CRC에서 충분히 연구되지는 않았다.

ErbB 계열의 수용체는 호모 - 헤테로 다이머 모두를 형성 할 수 있으며, 대부분의 경우이 계열의 두 번째 대표 인 HER2 / neu (자체 리간드가없는)의 이종 구조가 가장 활동적입니다. 따라서, HER2 / neu는 EGF- 유사 성장 인자의 분열 신호 전달에 중요한 요소이며, 그 차단은 그러한 자극에 의존하는 종양의 성장을 상당히 늦추거나 중단시킬 수있다. CRC를 포함한 종양에서 HER2 / neu의 증가 된 발현은 이러한 종양의보다 효과적인 생물 요법에 대한 민감성 및 표적의 표지자로 작용할 수 있다고 믿어진다. 임상 연구가 진행 중이며, 위장관 종양의 예후에있어서 HER2 / neu의 발현에 관한 예비 연구가 문헌에 제시되어있다.

RIFR-1과 RIFR-2는 잠재적 인 분열 촉진제이며 종양 세포 성장 촉진제입니다. FGID의 두 가지 유형의 성장 촉진 효과는 주로 FGED-1에 의해 매개됩니다. 지금까지 CRC에서 RIFR-1의 임상 적 가치에 대한 단일 의견은 없다.

대부분의 연구들은 종양에서 스테로이드 호르몬 수용체 (내분비 유형의 조절)와 EGFR (자동 및 파라 크린 조절 유형)의 발견간에 역의 관계를 나타냈다.

성장 인자의 분열 신호 전달의 임의의 단계를 차단하는 것은 원칙적으로 종양 세포 증식의 조절 장애 및 종양 성장의 잠재적 억제를 초래할 수있다. 실험은 이미 위의 과정에 영향을 미치는 약물을 충분히 조사했다 : EGFR과 리간드의 결합의 특이 적 및 비특이적 차단제, 티로신 키나아제와 다른 키나아제의 억제제, 활성화 된 수용체와의 이펙터 단백질의 SH2 도메인 결합 차단제, ras 유전자 활성화 억제 화합물, 파네 실화 억제제를 포함한다. 대부분의 환자는 임상 시험 단계에 있지만 일부 환자, 특히 허셉틴 (Herceptin)은 이미 임상 시험을 통과했으며 일부 유형의 종양에서는 효과가 입증되었습니다.

RTKs는 스테로이드 호르몬의 표적 조직이며, 25 ~ 60 %의 경우 스테로이드의 작용 기전에 대한 에스트로겐 수용체 (RE; 40.9 %), 안드로겐 (RA; 15.5 % ), 프로게스테론 (RP; 32.6 %) 및 글루코 코르티코이드 (WG; 59.1 %).

그러나 종양 내 ER과 RP의 존재 만이 CRC 환자의 10 년 생존에 유리한 예후를위한 기준으로 사용될 수 있습니다. 그와 동시에 재 EG는 여성의 경우 RTK (60.5 %)에서 남성 (39.5 %)보다 더 많이 발견되며, 국소화 된 병기 (63.1 %)와 오른쪽 결장의 종양 (59.4 %)이 더 자주 발견됩니다.

Angiogenesis의 종양 마커

연구원은 최근 몇 년간 종양 및 특히 VEGF에서 혈관 신생 인자에 대한 연구에 큰 관심을 보이고 있습니다. 종양 과정의 다른 단계에서의 전이가 종양의 혈관 형성 정도에 달려 있다는 증거가 증가하고 있습니다.

혈종 전이에서 종양 세포는 내피 세포에 부착하고, 혈관 내강을 통과하고, 순환 혈액에서 생존하고, 특정 기관이나 조직에서 멈추고, 식민지를 형성해야합니다. 종양 내 혈관 밀도가 높은 CRC를 비롯한 혈관 신생 원발 종양은 원격 장기에 혈관 신생 클론을 생성 할 가능성이 있으며 유리한 조건에서는 전이를 일으킬 수 있습니다. 대부분의 연구자들은 고도의 종양 혈관 형성이 국소 림프절 전이의 존재에 대한 통계적으로 중요한 지표라고 믿습니다. 이전 연구의 77 %에서 종양 혈관 신생과 먼 전이의 발생간에 유의 한 연관성이 발견되었습니다. 연구 된 환자군과 혈관 신생을 평가하는 데 사용 된 방법에는 상당한 차이가 있지만 대부분의 연구자들은 종양의 혈관 형성과 CRC 환자의 생존간에 역의 관계가 있음을 입증했다. 또한, 혈관 형성이 불충분하여 저산소증은 내성 (Pg- 당 단백질, 하이드로 폴 레이트 환원 효소)과 관련된 유전자의 발현을 화학 요법으로 증가시키고 신 보조 방사선 및 화학 요법의 비효율을 초래한다.

림프절 전이가있는 대다수의 환자 (73.4 %)에서 VEGF 발현이없는 경우 무 재발 기간이 유의하게 길었고 종양에서는 SPF (S phase fraction) 지수가 낮았다. VEGF의 예후 적 중요성 외에도, VEGF 수용체 -2의 차단은 간에서의 CRC 전이의 성장을 억제하는 것으로 나타났다.

현재, 200 가지 이상의 화합물이 혈관 신생 활성을 가지며, 이들 모두 억제 효과에 따라 두 그룹으로 나뉠 수있다. 첫 번째 그룹은 내피 세포 (내피 성장 인자의 길항제, 혈관 신생 인자 생성 억제제, 내피 세포 이동)에 의한 혈관 신생 신호 전달에 영향을 미치는 화합물 및 내피 세포의 증식에 영향을 미치는 제 2 화합물을 포함한다. marimastat, batimastat - matrix metalloproteinase 억제제, SU 6661과 같은 항 혈관 형성 제제가 가장 유망하다.

최근 몇 년 동안 종양에서 새로운 미세 혈관의 형성과 관련된 생물학적 과정에 대한 지식이 크게 증가했음을 주목해야합니다. 또한 예후 및 치료 원칙이 형성되고 있지만 종양의 신생 혈관 신생의 병태 생리학 적 기전에 대한 진보가 이미 임상 실습에 도입되고 있습니다.

종양 내 thymidylate synthetase의 수준은 약물 내성과 CRC 예후의 가장 효과적인 마커 중 하나로 간주됩니다. 이 효소는 DNA 합성에 필수적이며 5,10- 메틸렌 테트라 하이드로 폴 레이트 (5,10-CH2FH4)의 보조 인자로서 deoxythidine monophosphate에 deoxyuridine monophosphate의 methylation을 촉매한다. 위장 종양의 치료에서 가장 널리 사용되는 대사 증후군 중 하나 인 5- 플루오로 우라실 (5-FU)이 환자에게 투여 될 때 티티 딜산 신타 제와 공유 결합하여 5- 브로 모 -2'- 데 옥시 우레아 -5'- 모노 포스페이트 형태를 형성하는 것으로 알려져있다 종양에서의 DNA 합성 과정. CRC 환자의 종양에서의 thymidylate synthetase 발현 지표 연구는이 범주의 환자에서 독립적 인 예후 인자로 간주 할 수있었습니다. 동시에 종양 발현이 검출 된 환자에서 10 년 생존율이 유의하게 낮았다.

후 향적 다변량 분석과 높은 신뢰도의 결과를 바탕으로, 종양에서의 thymidylate synthase의 발현에서이 표지는 RTK 환자의 국소 재발, 원격 전이, 재발이없는 기간 및 전체 생존에 대한 독립적 인 예측 인자로 임상에서 사용될 수 있습니다.

가장 좋은 예후는 일차 종양에서 thymidylate synthetase의 발현이 낮은 TRK 환자에서였다. 동시에 연구자들은 나이, 성별, 종양의 분화 정도, p53 발현 정도 등의 예후 인자가 예후의 독립적 인 표지자, 특히이 질병의 재발로 간주 될 수 없음을 설득력있게 입증했다.

일반화되거나 재발 성 CRC의 경우에서의 티미 딜 레이트 신테 타제의 발현 수준은 5-FU에 대한 종양의 감수성의 지표 일 수있다. 간장 종양의 전이 (47 %)에 비해 CRC의 복부 전이 (82 %)에서 효소의 가장 높은 발현 수준이 발견되는 경우가 더 많았다. 5-FU에 대한 종양 전파 형태의 민감도를 예측하고 환자의 화학 요법 전략을 개별적으로 변경하는 경우이를 고려해야한다고 믿어집니다.

또한 치료되지 않은 CRC 환자의 종양에서의 티미 딜 레이트 신테 타제 및 티미 딘 포스 포 릴라 제의 발현은 p53 및 Ki-67과 같은 증식 인자와 함께 5-FU 화학 요법의 선택에서 예후 가치를 가질뿐만 아니라 무 질병 및 전체 생존의 지표와도 상관 관계가 있다는 것이 밝혀졌다. 동시에, 이들 두 효소의 활성은 새로 냉동 된 종양 샘플에서 생화학 적 방법에 의해 연구되었으며, 이들의 발현은 p53 및 Ki-67과 함께 파라핀 절편에서 면역 조직 화학적 방법을 사용하여 비교되었다. 티미 딘 포스 포 릴라 제 효소 활성 지수와 5- 플루오로 -2'- 데 옥시 피리딘 -5'- 모노 포스페이트 (5-FU 대사 산물)의 결합 활성 간에는 유의 한 상관 관계가 있었다. 티미 딜 레이트 합성 효소 및 티미 딘 포스 포 릴라 제의 활성은 CRC의 혈관 신생 및 증식 과정과 밀접한 관계가 있음이 알려졌다. 동시에, VEGF 발현은 종양의 티미 딘 포스 포 릴라 제 활성 및 Ki-67 지수 및 재발이없는 기간의 지속 기간과 유의 한 상관 관계가 있었다.

5-FU를 5- 플루오로 디 하이드로 우라실로 대사하는 최초의 효소 인 디 하이드로 피리 미딘 탈수소 효소를 연구 할 때 종양에서이 효소의 발현 지수가 5-FU에 대한 CRC 감수성을 평가하는 지표로 사용될 수 있음이 밝혀졌습니다.

유도 된 산화 질소 신테 타제의 높은 활성은보다 공격적인 CRC 흐름의 지표가 될 수 있습니다.

상피에서 텔로 머라 제 활성을 측정하기위한 매우 민감하고 구체적인 방법을 사용하는 것이 제안되어있다

혈액 속에 순환하는 CRC 세포. 효소 활성은 단계 C 및 D (분류 듀크) CRC에서 종양의 72 %에서 검출되었다. 이 최소 침습적 방법에서의이 마커는 TCR 환자의 조기 진단, 예후 및 모니터링에 사용될 수 있다고 믿어진다.

43 %의 환자에서 CRC 세포에서 CDC25B 포스 파타 아제의 발현이 증가한 것은 질병의 예후가 좋지 않은 것으로 나타났다. 따라서이 환자들은 보조 요법이 필요합니다. CDC25B는 독립적 인 예후 인자로서 역할을 할 수 있으며 심지어 국소 림프절의 전이, 원발 종양의 직경, 분화의 정도 및 침습 깊이와 같은 통제 인자로 작용할 수 있다고 믿어진다. 또한, CDC25B의 발현 수준은 Dukes에 따른 CRC 병기 B 및 C의 조기 재발 가능성을 강하게 나타낸다.

최근에 CRC의 조기 진단 및 예후를위한 표지자로서 프로스타글란딘 및 에이코 사 노이드 - cyclooxygenase-2 (COX-2) (프로스타글란딘 엔도 퍼 옥사이드 신테 타제로도 알려짐)의 합성에 효소를 사용할 가능성을 나타내는 연구가 나타났습니다. 실험적 및 임상 적 데이터는 CRC 발병 기전에서 COX-2의 중요한 역할을 나타냅니다. 정상 점막의 상피에 COX-2가없고 폴립의 40 %와 악성 대장 종양의 80-90 %에서 단백질이 발현되어 신 생물 반응과 CRC 진행에 COX-2가 관여한다는 사실이 확인되었습니다. COX-2의 발현과 Dukes 분류에 따른 종양의 크기, 양성 간에는 양의 상관 관계가 있었다. RTC에서 COX-2의 발현 증가는 억제제, 특히 비 스테로이드 성 소염제를 CRC 및 대장 용종 폴립의 악성 종양을 예방하는 예방제로 사용하려는 시도의 기초가되었습니다. 동물 실험에서 COX-2 억제제는 대장 암 발병에 보호 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다. 또한, 이들 약물은 새로운 용종의 형성을 막고 대장에서 기존 용종의 퇴행에 기여했습니다. 한편, 일부 실험 연구의 데이터는 비 스테로이드 항염증제의 항 종양 효과가 PTK 세포에서 세포 사멸을 유도하고 실험 종양에서 혈관 형성을 억제한다는 사실에 기인한다.

기타 마커 CRC

간단히 말해, 우리는 일부 종양 마커에 중점을 둘 것이고, 그 사용은 CRC에 대해 유망한 것으로 보인다.

종양에서의 MUC1의 발현 수준은 CRC의 진행 및 예후를 평가하는 지표로서 사용될 수있다.

Cyclin 의존성 키나아제 P27 (KIP1) 억제제는 CRC 초기 단계의 표지자로 사용될 수 있습니다. 그러나,이 종양의 초기 진행에 대한 표지로 사용할 수 없습니다.

또한 최근 RTK의 유병률을 측정 할 때 순환 면역 복합체 형태로 혈청에 존재하는 새로운 마커 TA90-IC를 사용하는 것이 제안되었습니다. 연구의 기초는 많은 저자들에 따르면, CEA의 수준이 질병의 일반적인 단계에서 환자의 70 % 만 증가했다는 사실이었다. 이 환자들 중 많은 수가 임상 적으로 종양 진행의 징후가없는 국소 종양이 있었지만, 원격 전이가 검사 대상 환자의 86 %에서 나타났습니다. 상기 마커의 수준을 분석 한 결과 TA90-IC의 농도는 82.9 %, CEA는 70.2 % 만 증가한 것으로 나타났다. 두 마커의 조합을 통해 우리는 93.5 %의 경우에서 종양 진행의 유행을 확인할 수있었습니다. 연구자들은이 연구가 계속되어야하며 CRC의 진행을 스크리닝하고 모니터링하는데있어서 TA90-IC의 역할을 증명할 필요가 있다고 믿는다.

임상 적 관점에서 가장 적절한 것은 CRC의 증식 활동, 전이 잠재력, 여러 유형의 중앙 및 지방 규정에 대한 민감성을 특성화 할 수있는 소수의 보완적인 지표의 동시 결정 일 수 있다는 점에 유의해야한다. 이 분야에서 일하고있는 연구원의 업무는 CRC의 진단, 모니터링 및 예후에 분자 표지의 최적의 양적 및 질적 조합을 선택하는 것입니다.

4.4.3. 췌장, 위, 식도 및 간암의 암 질환

서유럽에서 췌장암은 10 만 명당 약 10 건으로 전체 종양의 약 90 %가 검출됩니다.

췌장 질환은 덕트의 선암이며, 5 %만이 신경 내분비 신 생물 및 선종 암이다.

췌장암 진단에 가장 널리 사용되는 마커는 CA 19-9입니다. 그것의 결정의 특이성은 76에서 99 %까지 다양하며 감도는 69에서 93 %까지 다양합니다. 그러나, 혈청 내 CA 19-9 농도의 증가는 췌장 선암에만 국한된 것은 아니다. 위장관의 다른 질병 (급성 및 만성 췌장염, 간경화, 담관의 염증)에서 높은 수준의 CA 19-9가 발견되었습니다.

3 cm 미만의 종양 직경을 가진 췌장암 환자의 55 %만이 CA 19-9 (> 37 U / ml) 수준이 증가한 것으로 나타났습니다. 결과적으로, 췌장암, 특히 초기 형태의 진단에 CA 19-9 마커를 사용하는 것은 간과 췌장의 위에서 언급 한 양성 과정에서도 그 수준이 높아지기 때문에 제한적이다. CA 19-9 지표를 결정하여 췌장암의 예후를 평가하는 것이 권장되지만 일상적인 실행에는 적합하지 않습니다.

원근법 연구에서 CA50, CA242, CA195, DU-PAN 2 뮤신, CAM 17.1 / WGA와 같은 여러 다른 췌장암 표지자도 연구되었습니다. 그러나 현재 CA 19-9는 췌장암의 진단에서 "표준"으로 간주되어야합니다.

위암은 세계에서 가장 흔한 종양 중 하나입니다. 서유럽에서는 지난 10 년간 빈도가 줄어들었고 아시아에서는 사망률이 100,000 명당 100 명씩 증가했으며 미국에서는 10 만 명당 6 명이 위암으로 사망했습니다.

CEA, CA 19-9, CA 72-4의 세 가지 마커가 위암에 대해 충분히 자세히 연구되었지만 CA 72-4는 가장 민감하고 특수한 것으로 간주됩니다. CEA와 CA 19-9는 동일한 특이성을 가지고 있지만, CA 19-9가 CEA보다 민감 할 수도 있지만, 위의 마커 중 하나도 위암의 선별 검사 및 조기 진단에 사용할 수 없습니다.

식도암 발병률은 매우 다양합니다. 따라서 중앙 아시아에서는 10 만 명당 50-100 건, 유럽과 미국은 10 만 건당 2 ~ 3 건이며 식도암의 90 %는 편평 세포 암종과 10 % 미만의 선암으로 나타납니다.

다른 위장 종양과 비교하여 식도암의 생화학 적 마커는 충분히 연구되지 않았습니다. 그러나 SCC와 cytokeratins (CYFRA 21-1, TPA, TPS)는 식도 선암의 진단에 CA 19-9가 선호되는 반면 편평 상피 세포의 식도 암 진단에 가장 좋은 마커로 간주되어야한다고 믿어진다. 그러나 식도 종양의 진단에서 종양 마커는 비 특이성으로 인해 거의 주목을받지 못했습니다.

이 질병의 또 다른 이름은 "악성 간암"입니다. 그러한 진단은 서유럽에서 100,000 명당 5-10 건, 남유럽에서는 10 만 건당 5 건 미만입니다. 간암은 중국에서 가장 흔하게 발견되며, 종양을 발견하기 위해이 종양의 풍토병 적 집중 검사가 권장됩니다.

간세포 암 진단의 주요 지표는 α-fetoprotein으로, 스크리닝되면 작은 크기의 종양이 나타나서이 범주의 환자에서 수술 후 생존율이 증가합니다. 그러나, 간세포 선암 선별 검사에서 α-FP의 역할은 전향 적 무작위 연구에 의해 결정되지 않았다는 것을 알아야한다. 서유럽에서이 종양이 매우 드문 경우를 감안할 때 간세포 암 검진은 필요하지 않다고 여겨집니다. 그러나 1986 년 이후 만성 활동성 간염이나 간경변으로 고통받는 환자뿐만 아니라 B 형 간염 표면 항원 양성인 환자에서 α-AF 농도가 6 개월마다 측정되고 3 개월마다 결 정하는 것이 권고되었습니다. 또한 지속적인 감염이있는 환자, 특히 바이러스 성 C 형 간염 환자는 간세포 선암에 대한 협박으로 간주되어야합니다. 바이러스 성 C 형 간염 및 간경변에서이 종양이 발생할 위험이 무 감염자보다 100 배 높다는 것이 입증되었습니다.

간세포 선암의 감별 진단에서 α-FP 사용의 중요한 문제점 중 하나는 간염과 간경변이며, 간경변과 간경변에 종양 마커의 양이 증가한다. 따라서 렉틴에 결합하여 정상 α-OP와 fucosylated α-OP를 분리하면 위 질환의 감별 진단에 도움이됩니다. 이 α-OP 분율을 확인하는 것은 간세포 암의 감별 진단에 도움이됩니다. 또한 양성 질환의 경우 α-FP의 수준이 일시적으로 증가하는 반면 간세포 암에서는 혈청에서 지속적으로 상승합니다. 따라서 2 ~ 3 주에 걸쳐 α-OP를 여러 번 결정하면 위양성 값을 제외 할 수 있습니다. 또한 최근 PIVKA II (비타민 K 부족으로 유발 된 단백질)라고도 알려진 간세포 선암 (des-gamma-carboy prothrombin, DCP)의 진단에 새로운 마커가 나타났습니다. 이 마커와 α-FP를 조합하면 간세포 암 86 %와 고형 종양 78.3 %를 확인할 수 있으며,이 경우 마커 중 하나가 양성입니다.

4.4.4. 여성 생식 계통의 비 형성

여성의 생식기 종양은 모든 종양의 15 %를 차지하며, 자궁, 난소 및 자궁 경부암의 순서대로 붕괴 속도에 따라 분포합니다. 그러나 사망의 구조에서 난소 암이 먼저 발생하고 그 다음으로 자궁 경부암과 자궁암이 발생합니다. 예를 들어, 미국에서는 매년 2 천건의 난소 암 환자와 12,000 명의 난소 암 환자가 등록됩니다. 질병의 원인은 알 수 없지만, 무배란, 특정 피임약의 사용, 가족의 감수성은 위험 요소로 간주됩니다.

난소 종양의 90 % 이상이 본질적으로 상피 세포이다. 체강 상피에서 발생한다. 상피 성 난소 종양은 장 액성, 점액 성, 자궁 내막 종양, 투명 세포, 혼합 상피 세포, 미분화, 편평 상피 세포 유형에 따라 분류됩니다. 대부분의 경우, 난소 암은 장 액성 세포에서 발생합니다.

상피 성 난소 암의 가장 좋은 표지자는 mucin-CA 125입니다. 월경 중 여성의 마커 수준은 100 kU / l 이상으로 증가 할 수 있습니다. CA 125 수준은 상피 성 난소 종양 환자의 약 80 %에서 증가하지만이 질환의 국제 (FIGO) 분류에 따라 1 단계 난소 암 환자의 절반 만이 높은 종양 마커를 보입니다. 조기 진단에서의 불충분 한 감수성뿐만 아니라 다양한 양성 종양 및 다른 선암종에서 CA 125 값의 상승이 발견되면이 지표를 난소 암 조기 발견 지표로 사용할 수 없습니다. 다른 마커 (α-OP, hCG, hCGb)의 수준과 함께 CA 125 수준은 생식 세포 세포에서 종양이 증가 할 수 있습니다.

난소 암의 예후는 주로 질병의 단계에 달려 있습니다. CA 125의 스크리닝은 민감하지 않으며 질병의 1 기가있는 환자의 50 %만이 높은 수준의 마커를 가지고 있기 때문에이 마커는 산발적 인 경우의 발견을 권장하지 않습니다. 그러나 난소 암의 조기 발견을 위해서는 골반 장기와 질식 초음파의 수동 직장 질검 검사와 병행하여 CA 125를 결정하는 것이 중요 할 수 있습니다.

골반 내 종양이있는 폐경기 여성에 대한 전향 적 연구와 경질 초음파의 비교, 골반 장기의 수동 검사 및 CA 125 (CA threshold 125 35 kU / l)의 결정은 진단이 각각 77, 76 및 74 %에서 확인 된 것으로 나타났다. 또한 회귀 분석을 사용하여 초음파 검사와 비교하여 CA 125가 더 민감하지만 진단 적 가치는 수동 검사보다 열등한 것으로 나타났습니다. 종양은 세 가지 방법의 부정적인 결과의 조합으로 탐지되지 않습니다. 수술 전에 CA 125의 수준을 결정하면 의사에게 가능한 많은 수술 혜택을 줄 수 있습니다.

난소 암 환자의 전통적인 예후 인자는 질병의 단계, 감별도 및 종양의 조직 학적 유형, 완화 된 세포 감소 수술 후 잔여 종양의 크기 인 것으로 알려져있다. 동시에, 다기관 연구는 화학 요법의 1, 2, 3 차 치료 후 환자의 혈청 내 CA 125의 수준이 조기에 가장 중요한 예후 인자 중 하나임을 보여 주었다

그에게 질병의 재발. 치료 후 초기 개월 동안 종양 마커 수준이 125 배 또는 7 배 미만으로 확장 된 CA 반감기는 결과가 좋지 않음을 나타냅니다. 더 많은 연구 결과에 따르면 화학 요법의 세 번째 코스가 시작되기 전에 CA 농도 125> 70 kU / l가 향후 12 개월 내에이 병의 진행을 예측하는 가장 중요한 요소라고합니다.

난소 암 환자를 모니터링 할 때 CA 125는 조기 재발을 감지 할 수 있습니다. 그러나 질병의 재발을 적시에 감지하면 생존율이 향상 될 수 있다는 자료는 없습니다. CA 125의 증가는 94.8 %의 환자에서 잔류 질환을 나타내지 만 정상 마커 값을 가진 환자의 거의 절반이 "두 번째 모양"개복술에 따라 질병 (종양 마디)을 앓고 있습니다. CA 125 수준은 질병의 미세한 징후가있는 환자의 25 %의 혈청에서 증가하고 개복술 중 재발 성 종양의 직경이 1cm 이상인 환자의 79 %에서 증가합니다.

유방암

유방암 (BC)은 서유럽 국가에서 여성의 주요 사망 원인 중 하나이며 여성의 삶에서이 종양의 위험은 12.2 %이며 이로 인해 사망 위험이 3.6 %입니다. 유전 및 가족 요인, 호르몬 (조기 초경, 후기 폐경기, 늦은 첫 임신),식이, 양성 유방 질환 (주로 비정형 과형성과 관련이 있음)과 같은 여러 요인이 유방암의 위험과 관련됩니다.

현재 MIS-1 (CA 15-3), CEA, oncoproteins, cytokeratins 등 여러 종양 표지자가 유방암으로 알려져 있습니다. 가장 널리 사용되는 것은 CEA와 CA 15-3입니다. MSA, CA 519, BR27-29, BRMA와 같은 MIS-1 유전자 군의 다른 구성원들도있다. 그들은 모두 SA 15-3뿐만 아니라 거의 동일한 민감성과 특이성을 가지고 있습니다. 따라서 여러 마커를 사용하더라도 CA 15-3을 사용하여 얻은 정보에는 즉시 추가되지 않습니다. cytokeratins (TPA, TPS, CYFRA 21-1) 및 용해성 oncoprotein (c-erbB-2)과 같은 여러 마커가 현재 집중적으로 연구 중이며 임상 평가를 받고 있습니다.

조기 유방암 환자의 종양 표지자 민감도는 매우 낮으므로 (15-35 %) 진단에서의 사용

종종 어렵습니다. 물론 결과로 나타나는 낮은 마커 값은 원발 및 전이 초점의 존재를 배제하지 않습니다. 다른 한편, 유방암 환자에서 높은 수준의 표지자는 종양 일반화 및 개별 전이의 존재를 거의 완전하게 나타냅니다.

CEA, CA 15-3 및 MIS-1 계열의 다른 마커의 높은 수치는 유방암 단계, 종양의 크기 및 종양 과정에서 국소 림프절의 침범과 분명히 연관되어 있습니다. 그러나 이들 마커가 독립적 인 예후 인자인지는 아직 명확하지 않다. 더욱이,이 종양 표지자를 질병의 조기 재발을 나타내는 지표로 사용하면 환자의 재발 및 전체 생존율이 증가하는지 여부는 알려지지 않았습니다.

유방암의 급진적 치료의 경우, 재발의 조기 진단에서 CEA와 CA 15-3의 연속적인 측정이 또한 나타날 수 있습니다. 2-18 개월 (평균 5.2 개월) 내에 이러한 종양 표지자가 재발 성 유방암 환자의 40-60 %에서 임상 적, 도구 적 및 방사선 학적 방법 (흉부 엑스선, 간 초음파, 골격 스캔)의 결과에 따라 긍정적 인 반응을 보이기 시작합니다. CEA 및 CA 15-3 수준의 동적 측정은 뼈 및 간 전이의 조기 진단에있어 다소 민감한 검사로 간주되며, 동위 원소 검사 및 방사성 동위 원소 진단 절차의 환자 빈도를 감소시킵니다.

유방암 조직 표식

혈청에서 결정된 고전적인 종양 마커와 달리 세포 또는 조직 마커는 종양 조직에 직접 입력됩니다. 그들 대부분은 종양의 특정 생물학적 특성, 예를 들어 호르몬 감수성 또는 침입 및 전이 경향과 같은 행동 및 조절의 특징을 특징으로합니다. 일부 분자 마커의 경우 특정 생물학적 기능이 아직 확립되지 않았습니다. 이러한 마커의 주된 의미는 각 특정 종양의 생물학적 특성을 특성화하고 질병의 약물 치료 예측 및 개별화에 도움이된다는 사실에 있습니다.

탭. 4.10은 유방암의 활성 또는 잠재적 조직 마커 인 생물학적으로 중요한 지표를 제시한다.

표 4.10. 유방암 조직 / 세포 예후 지표의 주요 그룹

일반적으로 유방암에서 분자 표지의 정의는 다음과 같은 세 가지 실질적인 결과를 가져올 수 있습니다. 1) 추가 치료가 필요한 암 위험 그룹의 초기 단계의 환자와 보조 치료를받지 않은 환자 중에서 확인하십시오. 2) 특정 유형의 치료에 대한 민감성 결정 및 공통 과정을 가진 환자의 보조 치료 계획의 개별화; 3) 신약 개발

스테로이드 호르몬 수용체, 주로 에스트로겐 수용체 (ER)는 세포 마커 카테고리와 관련된 유방암 치료 지침에 포함 된 첫 번째 지표 중 하나입니다. 다소 나중에, 그들 외에도 프로게스테론 수용체 (RP) 수용체가 확인되었습니다.

원발성 유방 종양에서 ER의 존재는 신체에서 에스트로겐의 원천을 제거하거나 그 효과 (난소 절제술, 항 에스트로겐의 사용)를 방해하기위한 치료 방법에 대한 잠재적 민감성을 나타냅니다.

RP는 유방암의 분자 표지로서 흥미 롭습니다. 왜냐하면 유방암 세포에서의 합성이 에스트로겐에 의해 유도되기 때문에 프로게스틴에 대한 세포 반응의 첫 번째 요소 일뿐만 아니라 해당 약물에 대한 민감성을 결정하기 때문입니다. 따라서, RP의 존재는 ER의 기능적 활성을 나타낼 수있다.

현재 다양한 클리닉과 실험실에서는 유방암의 수용체 상태를 결정하는 세 가지 상대적으로 동등한 방법을 사용합니다 : 방사성 리간드 - 종양의 세포질에서 수용체 결합 능력을 평가합니다. 효소 면역 측정법 - 동일한 세포질에서 면역 반응 수용체 단백질의 농도 측정; immunohistochemical - 수용체 단백질에 대한 항체를 이용한 종양 절편의 특이적인 염색. 처음 두 가지 방법의 장점은 수용체 상태를 평가하기위한 기준을 객관화 할 수 있도록 정량적 인 것입니다. 방사성 리간드 방법은 또한 호르몬과의 상호 작용의 첫 번째 단계 중 하나에서 수용체의 기능적 활동을 평가할 수있게하여 면역 반응성 단백질을 결정할 때보 다 호르몬 감수성의 예측을 더 신뢰할 수있게한다.

한편, 면역 조직 화학 법은 본질적으로 반 정량적이지만, 섹션을 염색 할 때 명확하게 나타낼 수있는 중요한 장점이 있습니다

종양 세포에 대한 수용체의 소원을 결정합니다. 생화학 적 방법을 사용할 때이 가능성은 없다. 또한이 방법을 사용하면 스테로이드 호르몬 수용체에 대한 연구가 필요하거나 수술 후 오랜 시간 동안 실현되었을 때 유일한 옵션 인 파라핀 블록 및 기성품 안경을 보관할 수 있습니다.

스테로이드 호르몬 수용체 모두 또는 적어도 하나가 타이핑 될 때 유방암의 호르몬 - 의존형 변이체는 호의적 인 과정을 특징으로하며, 이들 환자에서 수술 후 기간이 수용체 - 음성 종양의 경우보다 우수하다는 것이 알려져있다. 그럼에도 불구하고 실용적인 임상 연구에서 스테로이드 호르몬 수용체를 측정 한 결과는 주로 내분비 치료에 민감한 환자의 선택에 사용됩니다.

성장 인자 수용체. 이 그룹은 또한 종양 세포 자체와 종양 조직 (섬유 아세포, 종양, 내피 세포에 침투하는 섬유 아세포, 대 식세포 및 림프구)의 다른 성분에 의해 생성되는 단백질 및 작은 폴리펩티드 및 생산 세포 (자가 분비 메카니즘) 또는 인접 세포 (파라 크린 메커니즘).

유방암 세포 증식에 대한자가 분비 및 파라 크린 조절에는 공통적 인 수용체, 인슐린 유사 성장 인자 (IGF), 소마토스타틴 등과 상호 작용하는 EGF 그룹 (α 형질 전환 성장 인자, 암피 렐린 등)의 펩타이드가 포함된다. 이들 성장 인자의 수용체는 유방암 환자에서 종양 발견. 특히 스테로이드 호르몬 수용체가없는 EGFR의 유선 종양에서의 존재는 조기 단계에서도 내분비 치료에 대한 내성이 있음을 의미한다. IGF 수용체와 소마토스타틴 수용체의 존재가 유방암의보다 나은 예후를 나타낸다는 증거가 있습니다.

그럼에도 불구하고, 다른 저자들이 얻은 결과의 모호함으로 인해, 자동차 및 파라 크린 조절제에 대한 유방암의 감수성을 특징 짓는 지표는 스테로이드 호르몬 수용체의 수준 연구와 같은 일상적인 임상 시험에 아직 들어 있지 않습니다. 그러나 가까운 장래에 유방암에서의 EGFR 연구에 대한 관심은 이미 임상 단계에 있기 때문에 다시 증가 할 것으로 예상된다

임상 시험, EGFR에 특이 적으로 작용하는 약물, 수용체에 대한 단일 클론 항체 및 분열 촉진 신호 전달의 첫 번째 단계를 수행하는 내부 티로신 키나아제 EGFR의 억제제가 발표되었습니다.

지금까지 X 선 회절 연구에서 "금 표준"은 125 I- 표지 된 EGF를 사용한 조직의 막 분획에서의 방사성 리간드 결정 및 이후의 하이드 록실 - 인회석의 분리로 간주된다는 점에 유의해야한다.

유방암 성장에 대한 REFR- 의존성 조절과 관련된 마커의 실제 사용 분야의 일부 성공은 이미 REFR이 속하는 ErbB 계열의 수용체 중 하나 인 HER2 / neu에 대한 인간화 항체 인 허셉틴 (Herceptin)이라는 약물의 출현 이후에 달성되었다.

REFR (ErbB-1), ErbB-2 (HER2 / neu), ErbB-3 (HER3) 및 ErbB-4 (HER4)와 유사한 구조를 갖는 4 개의 막 관통 수용체를 포함하는 종양 유전자의 c- erbB 그룹의 티로신 키나아제 수용체 제품군은, )는 유사 분열 신호 전달을위한 가장 중요한 조절 시스템 중 하나입니다.

구조 외에도, 수용체의 ErbB 계열은 다른 공통 리간드에 대한 상대적 특이성 및 친화도가 다릅니다. 모든 수용체 티로신 키나아제의 주된 특징은 transmembrane localization과 키나아제 활성 및 후속 생물학적 효과의 실현을 위해 상응하는 리간드 (활성화 인자)와 상호 작용할 필요가 있다는 것입니다. 리간드 결합 및 이량 체화의 결과로서 활성화 된 후에, 내부 수용체 티로신 키나아제가 활성화되어, 수용체 자체 및 유사 분열 신호 전달에 관여하는 다른 세포 단백질 둘 모두를 인산화시키는 능력을 획득한다. ErbB 계열의 수용체는 호모 - 헤테로 다이머를 형성 할 수 있으며, 대부분의 경우 자체 리간드가없는 HER2 / neu 수용체가 결합 된 헤테로 구조가 가장 활동적입니다.

따라서 HER2 / neu는 자체의 리간드가없고 관련 수용체를 활성화시키는 알려진 성장 인자와 상호 작용하지 않으면 서 모든 EGF-1의 분열 신호 전달에 중요한 요소이기 때문에 HER2 / neu는 transmembrane tyrosine kinases의 독창적 인 대표자이다. 유사한 펩타이드가 필요하며 전체 시스템의 성공적인 기능을 위해 필요합니다.

c-erbB-2 유전자의 과발현 또는 증폭의 예후 가치와 관련하여, 거대 물질 (유방암 환자가 현재 전 세계의 여러 실험실에서 검사 되었음)에도 불구하고 HER2 / neu의 예측 가치에 대한 합의가 이루어지지 않았습니다. 일부 연구자들은 림프절 전이가없는 유방암 환자의 무 재발 생존에 대한 악영향을 지적했으며, 다른 연구자들은이 지표 들간의 신뢰할만한 관계를 발견하지 못했다. 발표 된 데이터는 증폭 된 HER2 / neu 유전자를 가진 종양이 호르몬 요법에 잘 반응하지 않지만 후속 화학 요법에 민감하다는 것을 나타냅니다. 현재 HER2 / neu 양성 종양 환자는이 종양 유전자의 발현이 증가하지 않은 종양 환자보다 더 집중적 인 화학 요법 치료법을 권장해야한다고 생각됩니다.

플라스 미노 겐 활성화 시스템. 전이 능력과 침입 능력은 악성 종양의 기본 특성 중 하나이며, 그 중 가장 중요한 메커니즘은 종양 관련 프로테아제에 의한 주변 기저막과 세포 외 기질의 파괴입니다. 이 프로테아제는 또한 신생 혈관 형성과 관련되어있어 종양에서 새로운 혈관의 증식에 기여합니다.

종양 조직에서의 플라스 민 활성화의 단백질 분해 캐스 캐 이드가 중심 위치를 차지합니다. 세포 외 기질 당 단백질의 수준을 감소시키고 IV 형 콜라게나 제와 같은 일부 프로테아제 프로테아제를 활성화시킬 수있는 플라스 민은 종양의 국소 확산 및 원거리 기관 및 조직에서의 전이 형성 모두에 결정적인 역할을하는 것으로 여겨진다. 세포 외 기질의 파괴로 이어지는 프로테아제의 다단계 사슬에서, 유로 키나아제 형 플라스 미노 겐 활성제 (uPA)가 중요한 위치를 차지합니다. 세포 표면에 위치한 uPA 수용체는 또한 uPA가 플라스 미노 겐을 결합시킬 때 uPA가 증가하기 때문에 중요한 역할을합니다. 일반적으로, 플라스 민 형성 과정은 피드백 메카니즘에 의해 조절되는 순환 증폭이다.

uPA 외에도 조직 형 활성제 (tPA)는 플라스 미노 겐 활성화에도 관여하지만, 종양의 발생에있어 그 역할은 반대이며 종양 세포의 파괴로 감소합니다.

세포 및 주위 조직의 보호. IRA와 tPA 활성은 serpin 계열 인 PAI-1과 PAI-2에 속하는 두 가지 단백질 억제제에 의해 저해된다. PAI-1은 종양 세포를 자기 파괴로부터 보호하고 PAI-2는 세포 외 기질에서 단백질 분해 과정을 억제한다.

유방 조직의 플라스 미노 겐 활성화 시스템의 다양한 구성 요소는 종양 세포 자체와 간질 섬유 아세포, 림프구 및 대 식세포 및 종양에 침투하는 내피 세포 모두에 위치 할 수 있습니다. 이와 관련하여, 우리는 플라스 미노 겐의 활성화 과정이 주로 파라 크린임을 가정 할 수 있습니다.

종양 조직에서 플라스 미노 겐 활성화 시스템의 성분의 수준 및 비율은 전이성 및 침습성 종양 활성의 지표로서 작용할 수 있으며, 그 결과 악성 종양에 대한 생물학적으로 유의 한 예후 인자 또는 양성 종양에서의 악성 종양의 지표를 제공 할 수있다. 또한 다양한 수준의 우로 키나제 유형에 의한 플라스 미노 겐 활성의 억제는 잠재적으로 그러한 치료에 민감한 환자 그룹을 식별하기 위해 임상 적 사용이 필요한 새로운 유형의 항전이 요법의 개발 방법 중 하나가 될 수있다. 그러한 약물의 개발은 실험용 실험실과 제약 회사에서 이미 매우 활발하게 진행되어 왔으며, 이는 인간 종양에서의 표적 단백질 연구를 특히 중요하게 만든다.

플라스 미노 겐 활성화 시스템의 성분의 발현 수준을 평가하는 가장 적절한 방법은 현재 조직의 세포질에서의 농도를 측정하기위한 정량 효소 면역 측정법으로 간주됩니다. 유감스럽게도, 국제 협력 연구가 이미이 방향에서 진행되고 있지만, 일관된 한계점은 아직 확립되지 않았다.

혈관 내피 성장 인자. 최근 몇 년 사이에 악성 종양에서 신생 혈관 형성 (신생 혈관 형성) 문제에 많은 관심이 쏟아졌습니다. 혈관 신생과 달리, 혈관 신생은 기존 혈관에서 새로운 모세관 과정을 분기하는 과정입니다. 종양이 형성되지 않고 성장할 수 없다는 사실

세포에 산소와 영양소를 제공하는 광범위한 모세 혈관 네트워크를 가지고 있습니다. 혈관 신생의 분자 메커니즘 연구는 종양 조직의 혈관 밀도를 현미경으로 평가하는 것에서부터 새로운 혈관의 형성 및 성장 조절에 관여하는 특정 분자를 연구하는 것으로 이동하는 것을 가능하게했습니다. 혈관 신생의 가장 중요한 양성 조절 인자는 혈관 투과성 인자 (Vascular permeability factor)라고도 불리는 의심 할 여지없이 VEGF이다. 이 요인의 독특함은 다른 모든 성장 인자와 달리 내피 세포와 관련해서 만 분열 촉진 물질이라는 사실에 있습니다. VEGF가 유방암의 신생 혈관 형성에 중요한 역할을한다는 것이 입증되었습니다.

최근 발표 된 많은 후 향적 임상 연구의 결과는 유방암에서의 VEGF의 발현이 질병의 예후에 필수적이며, 호르몬 및 약물 치료에 대한 종양의 민감성에도 영향을 미친다는 것을 보여줍니다. 에로 수준이 높으면 조기 및 일반 유방암의 예후가 좋지 않음을 나타냅니다. 또한, 항 - 혈관 신생 특성을 갖는 신약이 활발히 개발되고 연구되고 있으며, VEGF- 의존성 혈관 신생의 활성을 평가하는 것이 그의 목표로하는 용도의 기초가 될 수있다.

자궁 경부암

전 세계적으로 유방암 후 자궁 경부암은 종양 질환으로 인한 사망 원인의 두 번째로 흔한 원인입니다. 이 질병의 주요 위험 요소는 사회 경제적, 조기 결혼, 많은 수의 성관계, 사람 유두종 바이러스 (HPV)에 의한 감염 (유형 16, 18, 31 및 45)입니다. 이 질병에 대한 5 년 생존율의 지표는 약 70 %입니다. 그러나 초기 단계에서 신 생물이 발견되면 5 년 생존율은 90 %까지 증가합니다. 자궁 경부 종양의 90 %는 편평 세포 암종이며 다른 조직 학적 유형은 선암종과 편평 세포 암종입니다. 육종이나 신경 내분비 암은 매우 드뭅니다.

편평 세포 암의 진단에서 자궁 경부암의 암종은 SCCA 항원 - 단백질 분해 효소 저해제 계열의 강한 상 동성을 가진 단백질 (분자량 48 kD), 소위 말하는 세르 핀 (serpins)으로 사용됩니다. 이 병의 I 병기에서의 민감도는 30 % 미만이며 IV 기에서는 90 %입니다. 그러나

SCCA 발현은 다른 편평 세포 종양 (폐암, 두 경부암, 식도암 및 질 암), 양성 피부 종양 (건선, 습진), 폐 (유육종증), 간 및 신장에서도 증가 할 수 있습니다. 이 종양 마커는 선별 검사에 사용되지 않습니다.

자궁 경부암 검사를 위해 Papanicolau 프로그램은 전천후 암종 (CIS)과 자궁 경부 상피내 종양 (CIN)과 같은 전 암성 종양을 진단하는 도구 적 및 형태 학적 진단 방법이 전 세계적으로 제안되었습니다. 10-15 년 안에 이러한 과정이 진행되면 자궁 경부암이 발생할 수 있습니다. 초기 단계의 진단에서 SCCA는 사용되지 않습니다. 왜냐하면 종양 표지자의 수준은 종양의 양, 종양 과정의 림프절의 병기 및 병기에 달려 있기 때문입니다. 치료 전에 SSCA의 수치가 높아지면 국소 림프절의 전이 병변을 평가할 수있는 독립적 인 요인이 될 수 있습니다.

치료 전 마커 값이 높으면 자궁 경부 편평 상피 세포 암 환자의 예후가 좋지 않다는 것을 나타냅니다. 일부 연구는 SCCA가 자궁 경부암의 독립적 인 예후 인자로 사용될 수 있음을 보여주었습니다. 자궁 경부 선암종에서 CA 125는 예후 인자로는 더 유용하지만 SCCA에는 유용하지 않습니다.

SCCA 마커는 자궁 경부 편평 세포 암의 조기 재발뿐만 아니라 신 보조 항원 치료 전과 재발 종양 치료 전 모니터링을 결정합니다. 이러한 경우, 상관 관계는 80 %이며, 이는 후속 방사선 치료 또는 외과 적 치료를위한 환자 선택에서 중요한 임상 적 중요성을 갖는다.

자궁 내막 암은 여성의 비뇨 생식기 악성 종양의 50 %를 차지하며, 자궁 내시경 검사 중 80 %가 자궁 내막 암으로 진단됩니다. 1 단계에서의 생존율은 IV - 10 %에서 80 %입니다. 60-80 %의 경우, 종양은 선암종 구조를 가지고 있습니다.

대부분 자궁 내막 암은 종양 표지자 CA 125를 증가시킵니다. 질병의 단계에서 22 %까지, 그리고 단계 III-IV에서 80 %까지, 마커의 수준은 35 kU / l 이상입니다. 자궁 내막 암 조기 발견을위한 종양 표지자는 없습니다. 형태 학적 연구는 전통적인 방법으로 간주됩니다.

자궁 내막 암의 진단 및 자궁 점막의 소파술 후 얻은 조직 샘플.

자궁 내막 암을 진단 할 때 CA 125가 가장 좋은 마커로 간주되며 조기 종양 재발 환자의 60 %에서 혈청의 증가가 CA 125로 나타났다.

4.4.5. 폐암

경제적으로 선진국에서 폐암의 악성 종양 남성 수는 전체 사망의 구조에서 21 %입니다. 폐암은 화학 발암 물질에 의해 유발 된 종양의 원형입니다. 폐암 발병과 흡연 사이에는 밀접한 관계가 있었지만 모든 흡연자가 암에 걸리지는 않았지만 5-10 %만이이 환자에서 유전 적 소인의 중요한 역할을 나타냅니다. 거의 50 %의 경우에서 초기 진단 중에 외과 적 치료가 권장 될 수 있지만 그 중 70 %에서만 종양이 절제 가능합니다.

폐암의 주요 조직 학적 유형은 편평 상피 세포 (PRL), 선암, 대 세포 암종 및 소세포 폐암 (MRL)입니다. MRL은 임상 경과의 특징에 따라 폐 종양의 다른 조직 학적 유형과 다릅니다. 따라서 모든 악성 폐 종양은 SCLC와 비소 세포 폐암 (NSCLC)으로 나뉘며, 이종 종양 그룹의 일부입니다.

폐암의 가장 많이 연구 다음 표식 : 신경 특이에 놀라 제 (NSE), CEA, 사이토 케라틴 19 명 단편 (CYFRA 21-1), 편평 상피 암 항원합니다 (SCC), CA (125), 조직 폴리 펩타이드 항원 (TPA).

신경 세포 특이 적 enolase는 뇌 신경 세포와 말초 신경계에서 처음 발견되었습니다. NSE는 당분 동위 효소 세포질 효소에 놀라 제 (2-포스 D 글리세 레이트 가수 분해 효소, EC 4.2.1.11)는 두 개의 실질적으로 동일한 폴리 펩타이드 쇄, γ-타입 구성, 각각의 분자량은 39,000 D. 또한 이성체를 발견 뇌에 추가되는 - 기질 2- 포스 포 글리세린 산과 유사한 친화도를 갖는 α 형 서브 유닛 및 하이브리드 이소 효소 αγ로부터의 이량 체. 이 γ- 서브 유닛 (α-γ 및 γ-γ)을 함유하는 에놀라 제가 HCE 라 불렸다. 이소 형은 신경 교세포뿐만 아니라 대다수의 체세포에 의해 합성 될 수있다.

조직. 효소 자체는 신경 외배엽 기원의 중추 및 말초 신경 및 악성 종양 (SCR, 신경 모세포종, 장 유암종)에서 합성된다.

건강한 사람들의 HSE의 상한값은 12.5 ng / ml입니다. 그러나 농도를 20 ng / ml까지 고려하면

양성 폐 질환에서 발생할 수 있으며, 임상 진단을 위해서는 임계 마커 값 (> 25 ng / ml)이 더 높은 것이 바람직합니다. 혈청에서 HCE의 활성 증가는 1 차 원발의 40-70 %에서 검출되었다

IRL이있는 환자 및 질병의 일반적인 단계를 가진 환자의 83 ~ 98 %

도시 메모리얼 슬로안 케터링 암 센터 (USA), SCLC 환자의 혈청에서의 주파수 증가 NSE 활성 따르면 종양의 정도에 따라 결정하는 단계 III는 감도 III-IV와 39 % 인 - 87 %. 진단 적 중요성 분석에서 많은 저자는 다른 마커에 비해 상대적으로 높은 특이성을 확인한다는 점에 주목해야한다. 따라서 CEA의 농도가 관찰의 7-36 %에서 증가하는 것과 달리, 폐기종의 활동은 예외적 인 경우에서만 증가했다. 연구 결과에 따르면 HCE는 감별 진단 및 MRL 치료의 효과를 모니터링하는 데있어 종양 표지자로 적합합니다.

동시에 결핵 환자 (27.3 %)의 혈청과 HIV 바이러스에 감염된 환자의 HCE 활성이 감염되지 않은 환자에 비해 증가했다. 폐의 침윤이나 간질 병소가있는 환자도 혈청에서 HCE 수치가 유의하게 상승했다. 양성 폐 질환 환자에서 혈청 HSE의 증가는 국소 저산소 상태와 관련이 있다고 믿어진다. 제시된 결과는 폐암 환자 및 폐색 성 폐수 처리 과정에서 HCE를 분석 할 때 고려되어야한다.

폐암, 특히 작은 세포 변이종의 유의 한 이질성을 고려할 때, 다른 종양 표지자와 비교하여 HCE의 유의미한 진단 및 예후의 중요성을 기록하는 것이 가능하다는 점에 유의해야한다.

약 180 kD의 분자 질량을 갖는 당 단백질로 대표되는 암 - 배아 항원도이 그룹에 속한다

배아와 태아의 장 세포뿐만 아니라 악성 종양 (유방, 위암, 폐암)에 의해 합성되고 분비되는 암수 항원 항원. 대장 암 환자에서 CEA가 처음 발견되었습니다. 현재, CEA 유사 화합물은 또한 비 배아 및 비 암성 조직에서 세포막에서 검출되었다. 간이 CEA의 주요 신진 대사 부위라고 믿을만한 이유가 있습니다. 혈청 내 CEA 수준은 내배엽 기원의 악성 신 생물 환자의 40-80 %에서 증가하며, 다른 형태의 암에서는 20-30 %이며, 양성 종양에서는 10-20 %입니다. CEA의 최고 민감도와 마커의 최고 농도는 선암종과 대형 세포 폐암에서 발견되었습니다.

혈청 편평 상피암 항원은 분자량이 48 kDa 인 단백질로 세르 핀 (protease inhibitor)과 유사합니다. 마커는 다양한 장기 (자궁 경부암, 식도, 폐, 두 경부암의 암)에서 편평 상피 세포 암 진단에 사용됩니다. PRL 환자의 70 % 이상이 수치가 올라갔습니다. 그러나 종양 표지자 수준의 26.1 %만이 폐 선암을 가진 혈청에서 증가하고 SCR에서는 검출되지 않는다. PRL의 조기 재발을 가진 환자의 87.8 %에서 높은 수준의 혈청 SCC가 나타납니다. 폐 종양의 면역 조직 화학적 연구에서 SCC 발현을 확인하는 것은 매우 실제적으로 중요합니다.

조직 폴리펩티드 항원은 올리고머를 형성하기 위해 용액 중에서 중합 될 수있는 cytokeratins 8, 18 및 19 (분자량 20 내지 45 kD)의 다 분산 혼합물이다. TPA 활성은 아미노산 서열 및 아르기닌 잔기의 위치에 의존한다. 그것은 태반과 태아 조직에서 고농도에서 발견됩니다. TPA는 원형질막에 국한되어 있고 종양 세포의 소포체 (endoplasmic reticulum)는 세포를 증식시킴으로써 생산되며 자발적으로 환경으로 방출된다. TPA는 거의 모든 악성 종양에서 발견됩니다.

cytokeratin의 단편 19. 생리 및 병리 조직의 분화에 대한 cytokeratin의 중요성은 오래 조직 병리학에 알려져 왔습니다. Cytokeratins는 불용성 세포 단백질이며, 그 중 20 개가 단클론 항체로 잘 특성화됩니다. 대조적으로

전체 분자에서 cytokeratin의 단편은 혈청에서 용해됩니다. 종양 표지자 CYFRA 21-1에 대한 시험에서 두 종류의 단클론 항체 (Ks 19.1 및 BM 19.21)를 사용하여 30 kD의 분자량을 갖는 cytokeratin 19의 단편을 검출합니다. 건강한 사람들의 정상적인 상한선은 2.3 ng / ml입니다. CYFRA 21-1 검사는 양성 폐 질환에 대한 특이성이 좋으며, 문턱 수준은 3.3 ng / ml입니다. 마커는 비소 세포 폐암의 진단에 매우 민감합니다.

CYFRA 21-1과 흡연의 관련성 없음. CYFRA 21-1의 수준은 비 악성 폐 질환, SCLC 및 대조군 환자의 혈청에서 동일하다는 것이 밝혀졌다. 동시에 NSCLC, 선암 및 PRL 환자에서 CYFRA 21-1의 유의하게 높은 수치가 관찰되었습니다. 제시된 자료는 MRL과 NSCLC 사이뿐만 아니라 악성 및 비 악성 폐 질환 간의 감별 진단에서 CYFRA 21-1의 높은 감수성과 특이성을 확인했다. 림프절 N2와 N3의 전이를 가진 환자는 N0와 N1 환자와 비교하여 혈청 (5.6 ng / ml)에서 가장 높은 수준의 CYFRA 21-1 (변동 한계 3.2-11.5 ng / ml) (3.9-10 ng / ml) (Mann-Whitney U-test; p = 0.0373).

모든 유형의 폐암에서 CYFRA 21-1은 CEA (45.3 %) 및 SCC (22.6 %)에 비해 가장 높은 감도 (57.7 %)를 나타냅니다. 비소 세포 폐암의 진단을 위해 CYFRA 21-1과 CEA를 조합 한 경우에도 민감도와 정확도는 각각 75.4와 78.1 %로 증가하지만 특이도는 86.5 %로 감소합니다.

일본 연구자 (츠쿠바 대학)는 폐암의 진단 및 감별 진단을 향상시키기 위해 세포 학적 검사 외에도 흉수에서 CYFRA 21-1의 수준을 결정할 것을 제안한다. 이는 양성 종양 (13.9 ng / ml) 환자와 비교하여 폐암 환자 (평균 84.5 ng / ml)의 흉막액에서 마커의 유의 한 증가가 검출 되었기 때문입니다. 또한 PRL 환자의 흉막액에서 CYFRA 21-1의 수준은 폐렴과 유의 한 차이가 있지만 CEA에서는 이러한 차이를 발견하지 못합니다.

CYFRA 21-1을 결정할 때, 진행성 양성 간 질환의 경우, 특히 신장 기능 부전의 경우에 최고 10 ng / ml까지 증가 할 수 있음을 알아야합니다. 샘플과 타액 성분의 오염은 또한

CYFRA 21-1 값이 크게 증가합니다. 이 경우 결과는 성별, 연령, 흡연 및 임신에 영향을 미치지 않습니다. 모든 유형의 고형 종양에 대한 연구에 따르면 CYFRA 21-1이 NSCLC 및 PRL의 효과적인 표지자임을 보여줍니다.

결론적으로 폐암의 예에서 악성 종양 마커 클리닉에서 사용되는 몇 가지 특징을 고려해 보겠습니다.

우선, 무증상 폐암 검진이나 위 종양이 발생할 위험이 높은 환자에게 위의 모든 마커를 사용해서는 안됩니다. 폐암 환자의 1 차 진단 및 1 차 치료는 임상 적, 도구 적 검사 방법 (임상, 내시경, 엑스레이, 수술 중 발견)에 근거합니다.

또한, NSE 표지는 종양 변이 형의 면역 조직 화학 진단에서 매우 중요하게 고려되어야한다. 종종 혈청 내 HCE의 측정 만이 SCLC의 진단을 확인하는 데 도움이됩니다.

혈청 SCC 농도가> 2 mg / l 인 경우 비소 세포 폐암 (NSCLC) 및 편평 상피 세포 폐암의 80 %를 발견 할 확률이 95 %입니다.

100 U / ml 이상 및 CEA가 10 mg / l 이상인 CA 125 수준에서 선암 또는 대형 세포 폐암을 제시해야합니다.

마지막으로, 종종 혈청 농도 CYFRA 21-1, TPA, HCE, CEA가 종양의 존재를 나타내지 만 관찰되지는 않습니다

종양 표지자의 생성과 폐 종양의 조직 학적 변이 사이의 강한 관계. 대부분의 경우,이 경우 높은 수치는 종양 과정의 유행을 나타내므로 예후가 실망 스러워야합니다. 그러나, 이러한 마커의 낮은 값과 평균값은 종양의 변종이나 질병의 진행을 완전히 제거 할 수 없습니다.

위의 모든 제한에도 불구하고, 다음과 같은 상황에서는 폐암의 1 차 진단에서 종양 표지자가 중요 할 수 있습니다.

첫째, 초기 진단 중에 발현되는 종양 관련 항원은 주어진 환자에서 모니터링하는 데 사용해야합니다. CYFRA 21-1, REA 및 CA 125는 비소 세포 폐암에서 매우 중요한 예후 인자이며, MCE에서 HCE이다.

둘째, 수술 후 종양 표지자 수준의 감소 (

CEA는 2 ~ 3 일, NSE는 1 일, 몇 시간

CYFRA 21-1의 경우) 수행 된 수술의 근본적인 성격과 치료의 효과, 따라서 좋은 예후에 대한 유용한 정보를 의사에게 제공합니다. 다른 한편으로, 혈청 내 마커 수준의 완만 한 감소는 수행 된 수술의 비 dicality를 나타내며 종양의 잔류 초점을 제시합니다.

셋째, 종양 표지자의 점진적인 증가가이 병의 재발의 첫 징후 일 수 있습니다. 이러한 증가는 재발의 임상 증상이 나타나기 12 개월 전에 감지 될 수 있습니다. 폐암의 경우 HCE는 다양한 조직 학적 유형의 종양의 감별 진단의 기준으로 활용 될 수 있습니다. 특히 생체 검사를 수행하고 형태 학적 데이터로 종양의 유형을 확인할 수없는 경우에 유용합니다.

4.5. 분자 유전 진단

현대 분자 유전 진단 (MHD, DNA 진단)의 주된 임무는 진단에서의 후속 사용, 예측 및 많은 질병에 대한 치료 전략 선택을위한 유전 적 변이의 탐지입니다. 동시에 유전체 질환에 대한 추가 정보는 염색체 자체와 RNA, 단백질 및 대사 물질의 상태를 분석함으로써 얻을 수 있기 때문에 MHD는 인간 게놈 DNA의 서열을 단순히 분석하는 것보다 훨씬 광범위한 것으로 간주됩니다.

임상 생화학의 다른 방법들과 마찬가지로 유전 테스트는 질병의 감별 진단에 사용됩니다. 예를 들어, 유전 적 형태의 암이나 "신진 대사 오류"와 같은 여러 질병에서 돌연변이의 검출은 임상 증상만큼 중요한 진단 기준이됩니다. 그러나 물론 DNA 진단의 주된 이점은 선별 적 단계에서 특정 질병에 대한 감수성을 결정하는 능력입니다. 경우에 따라서는 외과 개입, 약물 치료 또는 환자의 생활 양식 변경으로 질병 자체의 발병을 예방할 수 있습니다. 또한, 태아 DNA 검사는 병리학 유전자의 유전을 검출 할 수 있으며, 따라서 임신의 인공적인 방해에 대한 적응증을 결정할 수 있습니다.

약리 유전학과 같은 MHD의 유망한 방향을 주목할 필요가있다. 환자의 유전자형을 정확하게 타이핑하면 흡수, 대사 및 약물 작용에 직접 관련된 유전자의 평가가 가능하다. 즉, 특정 약물에 특히 민감한 환자를 확인하고, 치료 중이 약물에 대한 불내증으로 인한 합병증을 피할 수있는 진정한 기회가있다. 경우에 따라 유전자형을 결정하면 가장 적절한 약물을 선택할 수도 있습니다. 이미 약리 유전학이 발전함에 따라 마약 요법이 점점 환자의 유전자형 분석에 의존하게 될 것이라고 말하는 것이 안전합니다.

따라서 임상 실습에서 MHD의 사용은 질병의 유전 적 위험을 진단하고 평가할뿐만 아니라 개별 약물 치료의 선택을위한 충분한 기회를 제공한다. 인간 분자 유전학의 능동적 인 개발이 DNA 진단을 생화학 의사의 무기고에 꼭 필요한 도구, 예를 들어 혈액 내 효소의 활성을 측정하는 방법과 동등하게 만들 것이 기대된다.

4.5.1. 유전 재건의 종류

인구에는 대개 각 유전자의 여러 변형 (대립 유전자)이 있습니다. 그러한 변종의 빈도가 다소 높고 다른 가정에서 동일한 돌연변이가 우발적으로 발생하는 것으로 설명 할 수 없다면 주어진 궤적의 다형성에 대해 이야기합니다.

보다 희귀 한 유전자 변이를 돌연변이라고합니다. 다형성과 돌연변이의 경계는 무엇입니까? 다형성 (polymorphism)은 이형 접합체 형태에서 더 많이 발견되는 유전자 변이체와 개체군의 1 % 미만의 돌연변이를 포함한다고 생각된다. 그러나, 실제로 돌연변이 체는 개체군에서의 빈도가 1 % 이상이더라도 특정 병리학에 걸리기 쉬운 대립 유전자라고도합니다. 다음은 병리학 적 변화를 일으킬 수있는 돌연변이 유형입니다.

• Missense 돌연변이 또는 뉴클레오티드 치환이 가장 일반적인 돌연변이 유형입니다. 일부 코돈 위치에서 뉴클레오티드를 치환해도 코드 된 아미노산이 치환되지는 않는다. 그러한 돌연변이를 침묵 또는 동의어라고합니다. 미스 센스 돌연변이의 결과로 암호화 된 아미노산이 변하면 단백질의 기능이 자주 바뀝니다. 단백질 기능의 보존은 다음과 같은 경우에 관찰됩니다.

돌연변이 코돈으로부터 유래 된 아미노산은 정상 아미노산과 동일한 구조적 부류에 속한다. 단일 뉴클레오타이드 치환은 단백질에 가장 큰 영향을 미치므로 정지 코돈 (말도 안되는 돌연변이)이 형성됩니다. 절단 된 mRNA와 단백질은 종종 비활성 상태이며 빠르게 저하됩니다.

• 삭제 및 삽입. 그러한 돌연변이는 길이가 1에서 수백만의 뉴클레오타이드까지 다양하므로, 마이크로 및 매크로 결실 (삽입)으로 불린다. 당연히, 매크로 변형은 매우 큰 염색체 분절 (1000 만 염기쌍), 즉 세포 유전 학적 분석을 이용하여 이들을 검출하는 것이 가능해진다. 마이크로 뮤 테이션은 소량의 뉴클레오타이드에 영향을 미치며, DNA의 뉴클레오티드 서열을 분석하는 방법을 이용하여이를 발견한다. 작은 삽입 및 삭제는 암호화 된 단백질의 기능에 영향을 미치지 않을 수 있습니다. 치명적인 결과는 일반적으로 삽입 / 삭제 뉴클레오타이드의 수가 3의 배수가 아닌 경우에 관찰됩니다. 이것이 발생하면, 판독 프레임이 이동하고 무의미한 아미노산 서열이 합성된다. 가장 자주, 새로운 종결 코돈의 형성에 의해 매우 빨리 중단됩니다. 삭제 효과에 대한 프레임 이동 효과의 고전적인 예는 Duchenne과 Becker 근이영양증과 같은 두 가지 관련 질병입니다. 둘 다 디스트로핀 유전자의 돌연변이에 의해 유발되며, 이들 돌연변이 중 2/3은 결실 질환에 속한다. Becker의 근육 영양 장애는 Duchenne보다 훨씬 약하지만이 차이는 결실의 크기와 관련이 없습니다. 차이가 나는 이유는 대부분 Duchenne myodystrophy가 발견되면 삭제가 판독 골격의 변화로 이어지고 결과적으로 dystrophin이 완전히 형성되지 못하고 Becker의 근 이영양증과 함께 돌연변이 체 dystrophin이 일부 활동을 유지한다는 것입니다.

• 어떤 경우에는 돌연변이가 주어진 유전자의 전사 개시 또는 mRNA의 스 플라이 싱에 관여하는 DNA의 비 암호화 영역에 영향을 미친다. 그러한 변화는 또한이 단백질의 발현의 구조, 안정성 또는 정상 조절을 붕괴시킬 수도있다.

• 불안정하거나 역동적 인 돌연변이는 대개 trinucleotide 반복의 여러 복사본을 포함하는 영역에서 발생합니다. DNA 복제 오류 또는 불균등 한 교차 (cross-over)의 결과로 그러한 반복의 수가 증가하거나 감소 할 수 있으며, 그 결과 이러한 돌연변이가 역동적이라고 불린다. 숫자가

반복이 특정 문턱 값을 초과하면, 주어진 또는 근처의 유전자의 기능이 방해 받는다. trinucleotide 반복의 축적 동안 유전자를 끄기위한 메커니즘은 완전히 명확하지 않다. 특히, 연약 X 염색체 증후군에서, FRAXA 좌위에서 CGG 반복의 수가 200 이상으로 증가하면이 유전자의 메틸화 및 불 활성화가 초래된다. 트리 뉴클레오티드 반복 수의 증가는 헌팅 톤병 (헌팅턴 유전자 35 개 이상의 CAG 반복) 및 근력 영양 장애 (단백질 키나아제를 코딩하는 DMPK 유전자의 3'- 비 번역 영역에서 50 회 이상 반복)의 근간을 이루고있다. 이 질병의 특징은 한 가족에서 뉴클레오타이드 반복의 확장으로 인해 질병의 심각성이 여러 세대에 걸쳐 증가 할 수 있다는 것입니다.

일반적으로 돌연변이의 출현은 단백질의 기능이나 발현을 변화시킵니다. 이 변화는 단백질의 완전한 손실, 기능 또는 발현까지 증가 및 감소로 나타납니다. 기능적 증가의 경우, 단백질이 새로운 기능을 획득하는 것도 가능합니다.

손실 기능이있는 이동

조직에서 단백질의 기능적 활동의 감소는 단백질의 구조와 주어진 유전자의 전사 활성의 변화의 결과 일 수 있습니다. 예를 들어, 프로모터 영역의 돌연변이로 인한 LDL 수용체의 발현 수준의 감소는 기능적으로 결핍 된 정상 수용체가 지단백질에 결합하거나 인터내셔널 라이즈 할 수없는 경우 합성 된 것과 동일한 고 콜레스테롤 혈증을 초래할 것이다.

스 플라이 싱 부위의 돌연변이의 결과로 아미노산 치환 또는 mRNA 프로세싱의 중단으로 야기 된 단백질 구조의 변화는 비정상적인 mRNA 및 단백질 분해의 촉진을 일으키는 단백질의 출현으로 이어져 활성 단백질의 총량을 감소시킨다. 예를 들어 세 가지의 가장 일반적으로 결함이있는 thiopurine 메틸 전이 효소 유전자 대립 유전자는 빠른 분해 단백질을 암호화하여 효소 활성이 급격히 감소하며 thiopurine에 대한 환자의 감수성이 증가합니다. 다른 경우에는 a-thalassemia와 같은 경우 전체 유전자의 결실이 관찰되어 제품이 완전히 사라집니다.

단백질의 실제 기능적 활동의 상실 기작은 매우 다양 할 수 있습니다. 결과적으로 돌연변이는

구조 또는 촉매 활성에서 중요한 역할을하는 아미노산의 대체. 돌연변이의 결과로 정상적인 가공이나 단백질 수송이 방해받을 수 있습니다. 예를 들어, CFTR 유전자의 506 위치에서 페닐알라닌이 결실 된 가장 빈번한 돌연변이는이 단백질의 합성 또는 기능적 활성에 영향을주지 않지만 세포 내 수송을 방해하여 그 결과 세포질 막에 통합되지 않아 기능을 잃습니다 염소 채널로.

원칙적으로, 기능 상실로 인한 돌연변이는 열성 유전 양식의 질병으로 이어집니다. 이것은 대사 경로의 완전한 기능을 위해서는 대개 하나의 정상적인 대립 인자에 의해 생성되는 활성 단백질의 양이 충분하다는 사실 때문입니다. 그리고 이러한 질병의 대부분.

합성되는 단백질의 양이 불충분하게되는 경우가 덜 일반적입니다. 이 경우 돌연변이 대립 유전자가 하나라도 나타나기 시작하여 상속이 지배적으로됩니다. 그러한 질병은 거의 알려져 있지 않으며, 그 중 하나는 LDL 수용체 유전자 결함으로 인한 가족 성 고 콜레스테롤 혈증입니다. 이 질환은 유전 적 용량의 영향으로 특징 지어 지는데 이는 가족 성 고 콜레스테롤 혈증이 이형 접합체에 비해 동형 접합체에서 훨씬 더 심각하다는 사실에 나타난다.

지배적 인 유형의 유전은 돌연변이 단백질이 그 활성을 잃을뿐만 아니라 이형 접합자에서 정상적인 대립 유전자 산물의 기능을 방해 할 때 나타난다. 이 상황은 지배적 부정 효과 라 불리는 문헌에 포함되었습니다. 이 효과는 특히 콜라겐 또는이 량체 전사 인자를 포함하는 다 합체 단백질의 경우에 발견됩니다.

획득 기능을 가진 돌연변이

광범위한 돌연변이 기능 중에서 임상 생화학의 관점에서 가장 흥미로운 것은 단백질이 새로운 기능을 획득하는 경우입니다. 새롭게 획득 된 기능은 효소의 새로운 기질과의 상호 작용, 신호 전달 단백질 또는 이온 채널의 비가 역적 활성화, 효소의 불 활성화의 정상적인 과정의 붕괴, 단백질의 비정상 올리고머 화 또는 키메라 단백질의 합성과 같은 수준에서 발생할 수있다.

Ala의 missensmutation은 함수를 얻는 좋은 예입니다.₃₆₆-heterotrimeric GTP-binding protein Gs의 α-subunit을 암호화하는 GNAS1 유전자의 회색. 이 단백질은 아데 닐 레이트 시클 라제 (adenylate cyclase)와 함께 7 도메인 막 변이 호르몬 수용체를 결합시킨다. 돌연변이는 단백질 특성의 이중 변화를 유도합니다. 첫째로, GDP의 방출이 가속되고, 따라서, GTP- 결합 (활성) ασ 단백질의 분율이 증가하여 아데 닐 레이트 사이 클라 제의 구성 적 활성화를 유도한다. 두 번째로, 단백질은 37 ℃에서 열 내성이된다. 이와 관련하여 고환을 제외한 모든 장기에서 Gs 활성이 감소하고 이로 인해 유전성 골 디스트 로피가 발생합니다. 그리고 온도가 낮은 고환에서는 Gs 단백질이 비가 역적으로 활성화되어 시험 중독증을 일으 킵니다.

기능을 습득하는 가장 보편적 인 이유는 악성 형질 전환 세포의 특징 인 유전자 발현의 증가 또는 발현 장소 또는 시간의 위반 때문입니다.

일반적으로 기능을 획득 한 돌연변이의 경우 지배적 인 유형의 상속이 특징적입니다. 드문 경우로 기능 습득을 통한 돌연변이가 동형 접합 상태에있는 경우, 태아 사망률이 높은 매우 심각한 형태의 질병이 관찰됩니다. 섬유 모세포 성장 인자에 대한 수용체를 암호화하는 FGFR3 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 왜소증의 가장 흔한 원인 인 동형 접합성 연골 성 무질서가 그 예이다. FGFR3이 다른 질병에 존재하는 염색체 부위의 결실은 연골 무형 형성에 특징적인 골격 이상을 유발하지 않으며 이는이 질환에서 기능의 증진 또는 획득을 시사한다. 무형 형성은 항상 이형 접합체 형태로 발견됩니다. 왜냐하면이 형질의 동형 접합체는 치명적이기 때문입니다.

변이 탐색을위한 원칙

인간 게놈 DNA에서 돌연변이 검색에 대한 일반적인 접근법은 여러 가지 원칙을 기반으로합니다.

DNA 진단에서 한 가지 방법이나 다른 방법을 사용하는 것은 주어진 환자에서 가능한 돌연변이 유형에 대한 정보의 가용성에 달려 있습니다. 돌연변이 유형이 알려지지 않은 경우 스크리닝 방법을 사용하여 돌연변이 및 정상 유전자의 뉴클레오타이드 서열의 차이를 검출합니다. 예를 들어, 돌연변이가 이미 친척에서 확인 된 경우 다른 돌연변이는 검사에 사용됩니다.

동시에 알려진 돌연변이 검출 방법이라고 할 수있는보다 효과적인 방법을 제공합니다.

또한, 선택된 방법의 지향성 (스크리닝 또는 검출)에 관계없이, 한 그룹의 방법이 DNA 이중 가닥의 형성에서 뉴클레오티드 쌍의 특이성에 기초하고 다른 하나는 효소에 의한 DNA 서열의 인식에 기초한다는 것을 고려할 필요가있다.

제 1 그룹의 방법에있어서, 야생형에 상응하는, 즉 집단에서 가장 공통적 인 연구중인 유전자의 서열의 단편이 참조 서열로서 사용된다. 이것은 짧은 올리고 뉴클레오티드 프라이머 (약 20 개 뉴클레오타이드) 또는 하이브리드 화에 사용되는 더 긴 DNA 단편 일 수있다. 환자의 DNA에 표본이 덮힌 지역의 돌연변이가있는 경우 돌연변이 대립 유전자와 표본 사이의 본격적인 혼성화가 불가능합니다. 이것은 중합 효소 연쇄 반응 (PCR)의 생성물의 부재 또는 다양한 화학적 또는 효소 적 방법에 의해 검출되는 불균 형 뉴클레오타이드 영역을 함유하는 부적절한 DNA 이중 체의 형성을 유도한다.

효소에 의한 DNA 서열의 인식에 기초한 방법의 고전적인 예는 길이가 4-8 뉴클레오타이드의 엄격하게 개별적인 서열을 함유하는 영역에서 DNA를 절단하는 효소 인 제한 효소의 사용이다. 돌연변이의 결과로서 뉴클레오타이드 서열에서의 편차의 출현은 임의의 제한 효소에 대해 이미 존재하는 절단 부위의 손실을 가져 오거나, 반대로 그의 외관에 대한 손실을 초래할 수있다. 동일한 방법 군에서 DNA 중합 효소가 사용된다. 이들 효소는 단일 가닥 기질의 서열에 따라 상보 적 사슬을 합성한다. 표지 된 뉴클레오타이드 블록을 사용하여 뉴클레오타이드가 주어진 매트릭스에 어느 서열에 위치 하는지를 결정하는 것이 가능하다. 이 원리는 Sanger의 방법에 따른 효소 시퀀싱 (염기 서열 결정)과 DNA의 짧은 부분의 뉴클레오타이드 서열을 결정하기 위해 디자인 된 간략화 된 버전 (미니 시퀀싱)의 기초가된다.

압도적 인 대부분의 경우, 적절한 돌연변이 분석 전에 환자 게놈의 연구 된 단편이 PCR로 증폭됩니다. PCR의 목표는 대개 단순한 곱셈입니다.

이 단편의 사본 수는 기술적으로 후속 DNA 분석을 용이하게합니다 (그림 4.3). 이형 접합체의 대다수의 PCR 변이종에서, 정상 및 돌연변이 대립 유전자 모두 동일한 효율로 증폭되며, 이들의 차별은 후속 단계에서 수행된다. 또한 대립 유전자 특이 적

도 4 4.3. 폴리 메라 이제 연쇄 반응

PCR은 증폭 산물의 유무에 의해 PCR 단계에서 이미 돌연변이의 존재를 결정할 수있게하는 정상 또는 돌연변이 대립 유전자와 상 동성이있는 프라이머를 사용한다.

돌연변이를 진단하는 데 일반적으로 사용되는 또 다른 보편적 인 방법은 DNA 시퀀싱입니다. 시퀀싱은 알려지지 않은 변이를 검색하고 다른 방법으로 발견 된 위반을 확인하는 데 사용됩니다. 기존의 방법은 박테리아에서 PCR 단편의 복제를 우회하여 PCR 산물의 직접 시퀀싱을 허용합니다. 시퀀싱의 장점은 다양성과 유익합니다. 이 방법의 가장 큰 단점은 비용이 많이 들고 돌연변이를 검색 할 때 주된 방법으로 사용할 수 없다는 것입니다.

돌연변이를 분석하기위한 기존 방법의 수는 매우 많으며, 과장이없는 설명은 별도의 서적이 필요합니다. 아래는 임상 실습에 사용하기에 더 잘 적응 된 방법, 즉 돌연변이를 확인하기에 충분한 감도, 재현성, 저비용 및 자동화 가능성.

명예 검사의 방법

돌연변이 스크리닝 방법은 돌연변이의 본질이 알려지지 않은 경우에 사용되며, 유전병의 임상상은 특정 유전자가 재 배열 될 수 있음을 암시합니다. 예를 들어, 고 - 콜레스테롤 혈증 IIa 형의 존재는 건재한 크 산토 마와 함께 가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 존재를 나타내며 주로 LDL 수용체 유전자에서 LDL 세포의 포획과 관련된 유전자에서 돌연변이를 찾도록 제안합니다. 가족 성 고 콜레스테롤 혈증을 가진이 유전자의 돌연변이는 매우 다양하고 유전자의 전체 길이에 영향을 줄 수 있기 때문에 DNA의 상당 부분을 분석 할 필요가 있습니다. 그러한 긴 유전자 단편의 서열 결정은 너무 비싸므로 더 간단한 방법이 사용된다.

마크로 복원 DNA 블로 팅의 분석

Southern blotting을 이용한 거시적 인 DNA 탐색. 이 방법에서, 게놈 DNA는 초기에 제한 효소를 사용하여 단편화 된 후,

DNA 단편은 겔 전기 영동에 의해 분리되고, 변성되어 니트로 셀룰로스 막으로 옮겨진다. 겔 (블랏)에서 얻은 인쇄물의 DNA를 연구중인 유전자의 표지 된 단편과 함께 배양하고, 유전자를 포함하는 게놈 DNA 단편과 하이브리드 화합니다. 이 유전자에 영향을 미치는 거시적 인 DNA의 존재 하에서, 표지 된 샘플이 혼성화하는 단편의 세트 또는 크기는 표준과 다를 것이다.

도 4 4.4. 이 복간 분석

HETERODUPLEX 분석 단일 염기 치환뿐만 아니라 25 염기쌍 미만의 크기를 갖는 미세 제거 / 삽입을 찾는 것이 더 어렵습니다. 그들의 분석을 위해 전기 영동 방법의 특별한 변형이 종종 사용됩니다. 가장 간단한 것 중 하나는 heteroduplex 분석입니다 (그림 4.4). 이 방법에서, 정상 (기준) 및 조사 된 증폭 된 DNA 단편의 혼합물을 함유하는 샘플을 가열하여 DNA를 변성시킨 다음, 이중 가닥 DNA 구조의 복원과 함께 냉각시킨다. 뉴클레오타이드 서열에서의 작은 차이의 존재가 하이브리드 화를 방해하지 않기 때문에, 결과 이중 가닥의 일부는 참조 및 시험 된 DNA로 구성된다. 뉴클레오티드 조성이 다른 기준 및 시험 DNA 영역에서, 뉴클레오타이드의 정상적인 쌍이 불가능하며, 소위 불일치가 형성된다. 전기 영동에서 구조상의 불일치가있는 이중 가닥 DNA는 DNA가 염색 된 후 비정상적으로 이동하는 단편을 검출 할 수있는 완전히 상보적인 이중 가닥과는 다르게 이동한다.

단일 그랜 DNA의 다형성의 다형성 분석

돌연변이 스크리닝의 또 다른 보편적 인 전기 영동 방법은 SSCP (single strand conformation polymorphism) 형태 다형성이다. 이 방법의 원리는 DNA 가열에 의한 변성이 급격히 냉각되면 이중 가닥 이중 가닥이 우세하게 형성되지 않고 각각의 단일 가닥 DNA 단편 내에 짧은 이중 가닥 영역이 형성된다는 사실에 근거한다 (그림 4.5). 일반적으로 여러 가지 상대적으로 안정한 변이체가 형성되는데, 이는 공간적 형태가 다르기 때문에 전기 영동에 따라 다른 방식으로 이동합니다. intrachain complementarity의 영역은 일반적으로 짧으며, 심지어 단일 nucleotide 치환의 결과로 생긴 어떤 변화는이 형태의 intrachain duplex의 사라짐을 가져온다. 결과적으로, 단일 가닥 DNA 밴드의 분포와 강도는 전기 영동 프로그램에서 변화합니다. 이 방법은 뉴클레오타이드 서열의 차이의 성질에 대해서는 아무 것도 말하지 않기 때문에, 비정상 샘플을 시퀀싱해야한다.

도 4 4.5. 단일 가닥 DNA 형태의 다형성 분석

DNA 구조의 전기장 D 부식 방지제 변성제 구배에서 DNA 전기 영동 분석은 SSCP보다 전기적으로 재현 가능하고 유익합니다 (그림 4.6). 분명히, 어떤 뉴클레오타이드 치환은 DNA 이중 가닥의 강도의 변화를 초래할 것이며, 정상 서열과 비교하여 변성제의 비정상적인 온도 또는 농도에서 단일 사슬로 변할 것이다. 이 방법에서, 전기 영동은 상부보다 하부에 더 높은 농도의 변성제를 함유하는 폴리 아크릴 아미드 겔에서 수행된다. 전기 영동 동안 정상 및 돌연변이 DNA 단편은 겔의 다른 부분에서 변성됩니다. 결과 단일 사슬의 이동성이 훨씬 더 낮기 때문에,

도 4 4.6. 변성제 구배에서의 전기 영동

이중 가닥 DNA (단일 가닥 DNA의 구조적 특성으로 인해)는 변성 된 단편이 이동을 급격히 감소시키는 반면, 이중 가닥은 계속 움직인다. 결과적으로, 정상 및 돌연변이 DNA 조각은 젤에서 다른 거리로 이동합니다. 때때로 변성제는 화학 물질이 아니라 온도 구배를 사용합니다.

저감 연료 효율 형 액체

크로마토 그래피 정상 및 돌연변이 이중 가닥의 강도 차이는 변성 고성능 액체 크로마토 그래피를 사용하여 검출 할 수있다. 이 방법에서, DNA 절편은 전술 한 전기 영동 방법과 유사하게 변성제의 구배에 노출되지만, 분광 광도계 검출을 이용한 크로마토 그래피 방법으로 DNA 분석이 수행된다. 이 방법은 매우 민감하고 자동화가 쉽기 때문에 임상 DNA 진단에 점점 더 많이 사용되고 있습니다.

포장되지 않은 핵산의 화학 검출 두 번째 방법은 효소 또는 화학적 처리를 사용하여 돌연변이를 검출하여 비 상보 적 교미 부위를 특이 적으로 파괴하는 방법에 기반합니다.

분석 된 DNA 단편은 변성되고, 정상 DNA를 함유 한 대조군 시료와 혼합되고, 냉각되어 이중 가닥을 형성하며, 이중 일부는 환자가 돌연변이를 갖는 경우, 부 결합 염기 영역을 포함 할 것이다. 히드 록실 아민 또는 오스뮴 tetroxide와 DNA heteroduplex의 치료는 시토신과 thymidine을 포함하는 unpaired 뉴클레오티드의 수정으로 이어집니다. 이어서 피 페리 딘으로 처리하면 뉴클레오티드에서 DNA가 절단된다. 결과적으로, DNA의 크기는 정상 샘플에서 보존되고, 돌연변이의 것들은 뉴클레오타이드 C 또는 T에 영향을 미치는 돌연변이에 해당하는 단편 집합을 포함한다.이 방법은 널리 사용되는 시약의 독성 때문에 널리 사용되지는 않는다.

RNKAZY에 대한 보호 다른 방법으로, 비누 뉴클레오타이드의 존재는 효소 RNase를 사용하여 결정된다. 이 방법은 정상적인 유전자 서열에 상응하는 표지 된 RNA 프로브를 사용하며, 연구중인 DNA 단편과 하이브리드 화됩니다 (그림 4.7). DNA / RNA duplex의 일부로 RNA는 RNase에 내성이기 때문에이 방법을 RNase에 대한 보호라고합니다. 그러나, 시료와 시료 사이의 뉴클레오티드 서열이 다른 영역에서는 뉴클레오타이드의 쌍이 일어나지 않는다. RNA 단편의 형성은 전기 영동에 의해 기록됩니다. 이 방법은 가장 민감하고 스크리닝에 특이적인 돌연변이 중 하나이지만, 널리 사용되지는 않았습니다. 분명히 불안정한 RNA 프로브로 작업하는 불편 함 때문입니다. 짝이없는 염기의 효소 인식에 기초한 다른 방법이있다. 임상 진단에 얼마나 광범위하게 사용될 것인지 명확하지 않습니다.

진단 돌연변이의 스크리닝 돌연변이 스크리닝의 전기 영동 방법은 절대 절대 감도가 아니며, 일반적으로 분석 된 단편의 돌연변이와 다형성의 약 절반 만 감지하고 변성 민감성 만 탐지합니다

전기 영동은 100 %에 접근하고있다. 상대적으로 저렴한 비용과 자동화의 가능성을 결합하면이 방법이 점점 대중화됩니다.

스크리닝 방법의 또 다른 특징은 스크리닝 방법이 그렇지 않기 때문에 긍정적 인 결과로 추가적인 염기 서열 분석 또는 제한 효소 분석이 필요하다는 것입니다

도 4 4.7. RNase 보호 방법

뉴클레오타이드 차이의 성격에 관한 정보를 제공하십시오. DNA 진단을 수행 할 때, 환자의 염기 서열의 편차를 탐지하는 것만으로는 충분하지 않으며, 이로써 인 코드 된 아미노산이 대체됩니다. 이 아미노산 치환이 기능적으로 중요하다는 것을 확인하는 것이 필요하다. 직접적인 방법은 재조합 돌연변이 단백질을 얻고 그 활성을 측정하는 것이다. 이러한 시간 소모적이고 비용이 많이 드는 방법은 주로 연구 목적으로 사용됩니다. 실제로, 더 자주 그들은 아미노산 치환의 유형에 의해 인도됩니다. 정상 아미노산과 돌연변이 아미노산이 다른 구조적 부류에 속하는 경우 단백질의 기능적 변화 확률이 높습니다. 돌연변이가 유전자의 진화 적으로 보존 된 부분, 즉 동일한 아미노산이 여러 포유 동물 종에 존재하는 조항에 영향을 미치는 경우, 단백질의 기능 장애 확률은 더욱 높아진다. 그러한 부위의 존재는 대개 단백질의 합성, 수송 또는 기능에 영향을 미치며, 단백질의 변화는 단백질의 활성에 영향을 미친다. 예를 들어, 중국어 햄스터 LDL 수용체 유전자, 토끼, 쥐, 마우스 및 Xenopus laevis의 서열 분석은 각각 인간 수용체에 대해 81, 79, 77, 76 및 70 %의 상 동성을 입증 하였다. 인터넷을 통해 액세스 할 수있는 UMD-LDLR 데이터베이스에는 각 유전자 세그먼트의 보수 성 분석 가능성을 포함하여 LDL 수용체 유전자의 돌연변이를 분석하기위한 여러 가지 프로그램이 포함되어 있습니다.

돌연변이의 병원성에 대한 추가 정보는 환자의 친척을 검사하여 얻을 수 있습니다. 이 질환의 징후가있는 환자의 친척 (예 : 가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 콜레스테롤 수치 상승)에도 불구하고 건강한 사람에게는이 돌연변이가 존재하지만 (이 질병의 징후없이 보통 100 명 이상의 기증자가 선별됩니다), 이 변이는 매우 병원성이 높습니다.

일반적으로 돌연변이 스크리닝 방법의 절대적이지 않은 민감성에도 불구하고, 정보 내용과이 방법의 비용 사이의 비율은 매우 높으며, 실제로 널리 사용됩니다. 그러나 그들의 부정적인 예측력은 작다는 것을 명심해야한다. 즉, 스크리닝 방법으로 분석했을 때 DNA 샘플의 특징이 없다고해서이 DNA에 돌연변이가 없다는 것을 의미하지는 않습니다.

변이 검출 방법

유전 재 배열의 가능한 변이 형이 알려져 있고 그 중 많은 변이가없는 경우에는 돌연변이 스크리닝 방법보다 빠르고 더 신속한 방법을 사용할 수 있습니다. 이 방법은 DNA 하이브 리다이 제이션이나 잘 정의 된 뉴클레오티드 서열을 인식하는 제한 효소 또는 매트릭스에 상보적인 DNA를 합성하는 DNA 폴리머 라제 (미니 시퀀싱)에 기반합니다.

도 4 4.8. 제한 분석

제한 분석 돌연변이를 검출하는 가장 간단한 방법은 제한 분석이다 (그림 4.8). 이 방법의 기본은 특정 뉴클레오타이드 서열에 대한 제한 엔도 뉴 클레아 제의 매우 높은 특이성이다. 이 박테리아 효소는 각각 4-8 개 뉴클레오타이드의 엄격한 개별 서열을 인식하고이 부위 내부 또는 근처에서 DNA의 이중 가닥을 절단합니다. 이 효소의 제한을 위반하기 위해 하나의 뉴클레오타이드를 교체하면 충분합니다. 다형성 뉴클레오타이드가 제한 효소 부위의 일부인 경우, 제한 효소를 사용하여 100 % 신뢰도로 유전자형을 지정할 수있다. 뉴클레오티드 치환은 종종 기존의 제한 효소 부위를 위반하지만 때로는 새로운 부위를 만듭니다. 상기 방법의 단점은 다형성 뉴클레오티드가 임의의 제한 효소의 인식 부위에 항상 존재하지 않는다는 것이다. 돌연변이가 위치하는 영역이 제한 효소 부위를 구성하는 뉴클레오타이드의 적어도 일부를 포함하는 경우 부분적 해결책이 가능하다. PCR 동안 인위적으로 완전한 제한 사이트를 만들 수 있습니다. 이를 위해서는 돌연변이 부위의 뉴클레오타이드 서열과는 완전히 일치하지는 않지만 다형성 뉴클레오타이드를 포함하는 제한 효소 부위를 보완하는 1-2 개의 비상 보적 뉴클레오티드를 포함하는 프라이머를 사용하십시오. 일반적으로 소수의 비 보체 염기를 도입하면 PCR 효율이 약간 떨어 지므로 증폭 후 다형성 뉴클레오타이드가 포함 된 새로운 제한 효소가 제품에 나타납니다. 추가 제한 분석은 표준 방법과 동일한 방법으로 수행됩니다.

ALLELSPECIFIC PCR 어떤 경우 PCR은 연구 된 게놈 DNA 단편을 풍부하게하지 않고 돌연변이를 직접 검출 할 수 있습니다 (그림 4.9). 본 실시 양태에서, 프라이머 중 하나는 다형성 뉴클레오타이드가 위치하는 DNA 영역과 혼성화한다. 프라이머의 어닐링 온도는 프라이머의 결합 및 후속 증폭이 DNA 및 프라이머 서열의 완전한 일치로만 일어날 수 있도록 선택된다. 예를 들어, 돌연변이 서열에 상응하는 프라이머가 정상 DNA에 결합하면, 비쌍 핵 (unpaired nucleotide)이 형성되어 DNA에 결합하는 프라이머의 강도를 감소시킨다. 충분히 높은 어닐링 온도 프라이머

도 4 4.9. 대립 유전자 특이 적 중합 효소 연쇄 반응

일반적으로 정상적인 대립 유전자에 결합을 멈 추면 PCR은 진행되지 않고 제품이 축적되지 않습니다. 통상적으로, 정상적인 대립 인자에 상응하는 프라이머와의 반응이 평행하다. 이 반응은 정상적인 증폭 과정을 보여주는 양성 대조군 역할을합니다. 하나의 미스 매치의 존재가 프라이머의 DNA 결합 강도를 약간 감소시킬 수 있기 때문에, 다형성 영역에서 비 쌍신 뉴클레오타이드가 존재할 때 이중 가닥을 더욱 불안정하게 만들고 생성물 수율을 감소시키기 위해 때로는 두 번째 불일치가 프라이머 서열에 도입된다.

PCR Β 진짜 잔류 물

위에서 설명한 대립 유전자 특이 적 PCR 방법의 장점은 제한 효소가있는 제품 또는 복잡한 전기 영동 방법의 사용을 필요로하지 않기 때문에 분석 절차의 단계 수를 줄이는 것입니다.

더군다나이 방법은 실시간 PCR (RT-PCR)을 사용함으로써 가속화됩니다. 이 방법에서, 생성물 형성은 표준 PCR 방법 에서처럼 전기 영동에 의해 모니터링되지 않고, 반응 매질에서 이중 가닥 DNA의 축적을 위해 PCR 동안 직접적으로 모니터링된다. DNA의 축적은 SYBR Green 염료 또는 그 유사체의 형광을 증가시킴으로써 각 중합 사이클 후에 결정된다. 이중 가닥 DNA와 상호 작용할 때 극적으로 증가하는 형광은 뉴클레오티드 또는 프라이머의 존재에 의존하지 않는다. RT-PCR을위한 도구는 PCR 증폭기와 형광 측정기의 조합입니다. 증폭이 완료된 후, 얻은 생성물의 특이성은 SYBR Green의 형광을 줄이기 위해 모니터되는 녹는 점을 측정하여 결정할 수 있습니다.

TEST TAQMAN PCR 산물을 전기 영동없이 반응 혼합물에 직접 등록하는 다른 방법이 있습니다. Hofmann LaRoche에 의해 특허 된이 방법은 증폭 된 서열의 중앙 부분과 하이브 리다이 제이션하는 올리고 뉴클레오티드 프로브를 사용하여 증폭 된 DNA의 검출에 기초한다. TaqMan이라 불리는 올리고 뉴클레오타이드 시료의 말단에는 2 개의 다른 형광 염료로 표지 된 뉴클레오타이드가 있으며, 그 중 하나는 다른 형광 염료를 소멸시킨다. 담금질의 결과로, 제 2 염료의 형광 수준은 작다. 프라이머 중 하나에서 새로운 가닥을 완성하는 Taq 중합 효소는 엑소 뉴 클레아 제 활성으로 인해 증폭 된 DNA 영역의 중간에 결합하는 TaqMan 샘플을 나눠서 형광 표지 된 뉴클레오타이드가 용액으로 방출되어 퀸칭 효과가 사라지게된다. 발색단이 서로 가깝게 위치하는 경우. 결과적으로, 염료의 형광이 증가할수록 증폭 동안 더 많은 올리고 뉴클레오타이드 샘플이 DNA 중합 효소에 의해 파괴되었다. 더 많은 제품이 형성되었습니다. 이 방법은 돌연변이를 분석하는데도 사용됩니다. 이를 위해 두 개의 TaqMan 시료를 사용하여 서로 다른 쌍의 형광 단으로 표지되고 다형성 영역의 뉴클레오타이드 서열이 다르며 그 중 하나는 야생형에 해당하고 다른 하나는 돌연변이 형에 해당합니다. DNA 중합 효소 견본 분해

도 4 4.10. TaqMan 프로브. P - 리포터 염료, T - 소 광체 형광

분석 된 단편과 샘플 사이의 완전히 상보적인 복합체 만이 저장되는 온도에서 수행된다. 정상 또는 돌연변이 샘플을 구성하는 염료의 형광을 증가시킴으로써, 분석되는 샘플에 존재하는 변이체를 결정할 수 있습니다. 이 방법은 heterogeneity와 homozygous mutant 사이를 확실하게 구분할 수있게합니다.

분자 벡 (molecular bacens) 형광을 소멸시키는 효과에 기초한 돌연변이 검출의 또 다른 방법은 분자 표지 방법 (그림 4.11)에서 실행됩니다. 올리고 뉴클레오타이드는 부표 (buoy)라고 불리고, 3'- 및 5'- 말단은 2 개의 염료로 표지되고, 그 중 하나는 소광 제 (quencher)로서 작용한다. TaqMan 샘플과 달리 부표는 더 길며 서로의 짧은 상보 부분의 끝 부분을 포함하며, 상온에서 서로 어닐링하여 헤어핀 구조를 형성합니다. 이 경우, 올리고 뉴클레오타이드의 말단에 위치한 염료가 서로 접근하고 한 염료의 형광을 다른 염료에 의해 켄칭시킨다. 부표 중간에있는 뉴클레오티드 서열은 연구중인 DNA 영역과 일치합니다. 가열에 의한 변성 후, 헤어핀 섹션의 용융을 유도하여, 부이와 DNA의 혼합물은 냉각되어, 분석 된 DNA와 함께 부표의 이중을 형성하는 것을 가능하게한다. 추가 냉각시 스터드는 자유 부표에서 재 형성되어 형광이 감소합니다. 대조적으로, 분석 된 DNA에 결합 된 비콘에서,

도 4 4.11. 분자 표지 방법. P - 리포터 염료, T - 소 광체 형광

염료는 서로 멀리 떨어져 있고 형광은 높게 유지됩니다. 중앙 부분에 정상 또는 돌연변이 뉴클레오타이드 서열을 함유하는 버킷을 갖는 테스트 DNA의 혼성화는 테스트 DNA의 유전자형을 결정할 수있게한다.

모든 종류의 하이브리드 화

이 방법은 돌연변이 부위 및 주변 서열과 상 동성이있는 올리고 뉴클레오타이드와 시험 DNA의 하이브리드 화에 기초한다. 이 방법은 두 가지 형식으로 존재합니다. 때로는 PCR 산물을 고체 기반으로 고정화시키고 표지 된 올리고 뉴클레오티드를 용액에 첨가한다. 세척 조건은 짝이없는 염기를 함유하는 이중 가닥이 파괴되는 방식으로 선택된다. 결과적으로, 분석 된 DNA와 100 % 상보적인 올리고 뉴클레오티드 만이 매트릭스에 남아있게된다. 정상 또는 변이체 변이체에 서열 상응하는 올리고 뉴클레오타이드를 첨가함으로써, 분석 된 DNA에 존재하는 뉴클레오타이드를 결정하는 것이 가능하다. 이 방법의 두 번째 변형에서, 올리고 뉴클레오타이드는 매트릭스 상에 고정화되고, 여기에 표지 된 PCR 산물이 혼성화된다.

올리고 뉴클레오타이드와의 혼성화 방법의 장점은 다양한 올리고 뉴클레오타이드 세트가 마이크로 칩 상에 고정화되어 많은 돌연변이를 동시에 검출 할 수있는 소형화의 가능성이다. 이 방법의 주된 어려움은 불완전하게 상보적인 DNA의 혼성화 및 세척을위한 조건의 엄격한 선택이 필요하다는 것입니다. 실용적인 DNA 진단에서이 방법이 얼마나 널리 사용되는지는 분명하지 않습니다.

모든 특정 리가제 반응 단일 뉴클레오티드 치환 및 짧은 재배치를 검출하는 효과적인 방법은 리가 제 반응이다 (그림 4.12). 분석 된 DNA는 2 개의 올리고 뉴클레오타이드와 하이브리드 화되고, 그 중 하나는 다형성 부위에 상보적인 뉴클레오티드로 끝나고, 두 번째 올리고 뉴클레오타이드는 그 바로 옆에 인접한다. 하이브 리다이 제이션이 끝난 후, 효소 DNA 리가 제는 올리고 뉴클레오타이드를 이동성의 원래 올리고 뉴클레오티드와 매우 다른 더 긴 단편의 형성과 교차 결합시킨다

도 4 4.12. 대립 유전자 특이 적 리가 제 반응

전기 영동으로. 올리고 뉴클레오타이드가 DNA 단편에 완전히 상보 적이 아니고, 하이브리드 화 후에 비대칭 뉴클레오타이드가 다형성 영역에 형성되면, 리가 아제는 그러한 올리고 뉴클레오티드를 가교 결합시키지 않고 긴 단편이 형성되지 않는다. 따라서, 하나의 공통 및 두 개의 대립 유전자 - 특이 적 샘플 중 하나를 사용하여 리가 아제 반응을 수행함으로써, 주어진 뉴클레오티드에 대한 DNA 샘플을 유전자형화할 수있다.

이 방법에서 PCR 산물은 다형성 부위의 b '쪽에 결합하는 올리고 뉴클레오티드와 하이브리드 화됩니다 (그림 4.13). 혼성화 후, DNA 중합 효소와 4 개의 변형 된 뉴클레오타이드 중 하나가 반응 혼합물에 첨가된다. 이 반응에서, 형광 표지 된 디데 옥시 뉴클레오티드가 사용되며, 그 결과 DNA 폴리머 라 아제는 분석 위치에있는 것과 상보적인 하나의 뉴클레오티드만을 완성 할 수있다. 따라서, 반응은 분석 된 것과 상보적인, 뉴클레오타이드가 첨가 된 튜브에서만 일어날 것이다. 일부의 경우, 네 개의 모든 뉴클레오티드가 반응 혼합물에 존재하지만, 상이한 염료로 표지된다. 4 개의 파장에서의 형광 분석을 통해 활성화 된 뉴클레오타이드를 결정할 수 있으며, 분석 된 뉴클레오타이드는이를 보완합니다. 이 방법은 효소 DNA 시퀀싱에서와 같은 원칙을 사용하기 때문에 종종 미니 시퀀싱이라고합니다.

DNA 중합 효소의 활성에 기초하여 돌연변이를 결정하는 다른 방법이 있습니다. 그 중 하나 인 파이로 시퀀싱 (pyrosequencing)이라 불리는 DNA 중합 효소 연쇄 연장의 각 단계는 피로 인산염의 형성에 의해 기록되며,이 효소 반응은 접합 된 효소 반응을 이용하여 모니터링되며 피로 인산염의 형성에 반응하여 화학 발광이 일어난다 (그림 4.14). 이 방법은 DNA의 매우 짧은 부분만을 시퀀싱 할 수 있으므로 주 용도는 돌연변이를 분석하는 것입니다. 분석 할 뉴클레오타이드는 4 개의 뉴클레오타이드 (이 방법에서 통상적 인 뉴클레오타이드가 사용됨)를 첨가함으로써 화학 발광 발생을 초래 하였다.

도 4 4.13. 미니 시퀀싱

도 4 4.14. DNA 염기 서열 분석 원리

돌연변이 검출 B 진단 적절하게 사용되면 검출 방법은 매우 높은 민감도와 특이성을 가진 돌연변이의 유무를 결정합니다. 이러한 방법으로 얻은 정보를 사용하여 출산 전 진단 중 낙태에 대한 필요성과 같은 매우 중요한 결정을 내릴 수 있습니다.

출생 전 진단에는 두 가지 방법이 있습니다. 양수 천자는 복벽을 통해 약 10 ml의 양수를 선택하는 것으로 구성됩니다 (그림 4.15). 최적의 용어

도 4 4.15. 양수 천자

수행 - 임신 16 주. 태아 세포를 원심 분리에 의해 액체로부터 분리하고 즉시 PCR로 분석하거나 배양 물에 두었다. 배양 된 세포는 분열하고 얼마 후에는 염색체 분석을 수행하고 나중에 생화학을 수행하기에 충분합니다. 두 번째 방법 인 chorionic villus 생검은 임신 초기에 10-12 주에 가능합니다 (그림 4.16). 이 절차는 chalionic 융모의 transabdominal 또는 transcervical 생검으로 구성되어 있습니다. Chorion 세포는 DNA 분석을위한 충분한 물질이 있다면 즉시 배양되거나 분석 될 수 있습니다. 염색체 이상이나 돌연변이가 발견되면 임신은 부모에 의해 중단 될 수 있습니다.

태어날 때의 돌연변이 진단을 실시하는 것은 주어진 가족에 존재하는 돌연변이를 검출 할 수있는 신뢰할만한 방법이있을 때 의미가 있습니다. 어떤 경우에는 그것이 결정될 수있다.

도 4 4.16. 융모 생검

태아가 유전병을 유전 받았는지, 돌연변이의 정확한 위치를 알지는 못하지만, 가족의 유전 적 연관성을 분석하는 데 의존했다. 그러나 융합 분석을 위해서는 여러 명의 아픈 친척 및 건강한 가족 구성원의 DNA 샘플이 필요하기 때문에 항상 가능한 것은 아닙니다.

4.5.2. DNA 진단 응용의 특징

유전자 검사의 최대 진단 가치는 유전 적 결함의 존재와 병리학의 발전 가능성 사이에 높은 상관 관계가있는 경우, 즉 높은 침투율을 갖는 질병에 대해 관찰된다.

그러한 질병은 자연 선택의 지속적인 압박을 경험하며, 그 결과 일반 인구에서의 빈도는 대개 작습니다. 이와 관련하여, 적용된 유전자 검사의 대부분은 드문 형태의 질병 진단과 관련되어 있습니다. 아래에 설명 된 가장 일반적인 형태의 인간 독성 질환조차도 수백 가지 중에서 한 사람의 경우보다 임상 적으로 더 자주 나타납니다.

고혈압, 당뇨병, 심혈관 질환과 같은 일반적인 인간의 질병은 비록 유전 적 요인에 의존하고 있지만 침투력이 낮고 복잡하며 가변적이며 잘 연구되지 않은 유전 구조를 가지고 있기 때문에 일반적인 질병에 대한 유전 적 소인을 찾아야 할 필요가 있음에도 불구하고 실제로 연구는 매우 제한적입니다.

효율성 요인 DNA 진단 결과의 정보 성 및 구현 비용의 비율은 주로이 질병의 유전 적 복잡성에 의해 결정됩니다. 2 가지 돌연변이가 백인 집단에서 거의 모든 임상 사례를 일으키는 혈색소 침착증과 가족 성 고 콜레스테롤 혈증 (LDL 수용체 유전자에서 800 가지 이상의 돌연변이로 유발 될 수있는 가족 성 고 콜레스테롤 혈증을 포함한다. 가족 성 고 콜레스테롤 혈증. 대부분의 유전병은이 범위의 중간이며 가족의 고 콜레스테롤 혈증에 가까워 DNA 진단 비용으로 인해 그 시행이 제한 될 수 있습니다.

특정 조건 하에서 진단의 복잡성 및 그에 따른 비용이 감소 될 수 있습니다. 이것은 질병의 유전 적 구조가 다른 개체군보다 단순한 집단에서 가능합니다. 이 효과는 소위 창업 효과가있는 집단에서 가장 두드러집니다. 이 유전 적 용어는 인구의 상당 부분이 창립 조상 중 하나로부터 특정 돌연변이를 물려 받았음을 의미합니다. 이 집단에서의이 무작위 적 사건 때문에이 질병의 대부분의 경우는이 돌연변이에 의해 야기됩니다. 유전자 검사와 관련된 전형적인 예는 남부 아프리카의 북유럽 출신 인 Afrikaners의 인구입니다. 현대 아프리카 계 미국인은 17-18 세기에 아프리카로 이주한 네덜란드 출신의 소수의 가족의 후손입니다. Afrikaners 중, 관상 동맥 질환의 초기 발달로 이끄는 가족 성 고 콜레스테롤 혈증은 유럽이나 미국 인구보다 몇 배 더 흔합니다. 또한 남아프리카 흰 족제비의 가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 대다수 (> 95 %)는 LDL 수용체에 단 3 가지 돌연변이 중 하나가 존재하기 때문에 발생합니다. 이러한 유전 적 균질성은 다른 국가의 가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 유전 구조와 크게 대조되며, 수백 가지의 돌연변이가 기술되어있다. 분명히 몇몇 이민자 가족 (적어도 세 명)은 후손에서 가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 주요 원인이 된 afrikanerskimi라고 불리는 돌연변이를 가지고 있습니다. 실용적인 의학의 관점에서, 가족 성 고 콜레스테롤 혈증의 존재에 대한 남아프리카의 백인들에 대한 분자 유전 검사는이 질병의 선험적 진단을 가능케하는 비교적 효과적이고 비교적 저렴한 방법이다. 남아프리카와는 달리, 다른 국가에서는 그러한 진단을 내리기 위해 훨씬 더 비싼 분자 방법을 필요로합니다.

다른 유전성 질환의 경우에도 개체군 사이의 돌연변이 빈도에 차이가 있습니다. 예를 들어, missense mutation cis₂₈₂

혈색소 침착증의 발달로 이끄는 HFE 유전자의 타이어는 유럽 인구에서 흔히 볼 수 있는데, 유럽인의 빈도는 10-15 %입니다. 대조적으로, 아프리카, 아시아 및 호주 원주민 인구

이 돌연변이는 매우 드물다. 시스 변이가 있다고 가정합니다.₂₈₂-타이어는 약 2,000 년 전에 유럽에서 시작되었습니다.

창립자 효과 외에도 유전 적으로 개방 된 인구에서도 돌연변이 검색을 단순화하는 두 번째 생물학적 메커니즘은 유전자에 고온 돌연변이 포인트가 존재한다는 것입니다. 돌연변이의 발생 가능성은 GC- 뉴클레오타이드의 다른 함량을 갖는 게놈의 영역에서 상이하다는 것이 증명된다. 또한 DNA 중합 효소 a가 정지되는 서열이 공지되어있다; 그런 지역에서는, 산발적 인 결실은 수시로 다양한 유전자에서있다. 이러한 요인들 때문에 돌연변이는 유전자의 길이에 따라 균등하게 분포하지는 않지만 특정 영역에 집중되어있어 검색을 단순화합니다.

따라서 효과적인 DNA 진단을 위해서는 환자가 속한 인구 집단에서이 질병의 발달로 이어지는 가장 빈번한 돌연변이에 대한 정보가 필요합니다.

진단 가치의 요인

여러 유전 적 대사 장애에서 생화학 적 분석 중에 질병의 존재를 의심 할 수 있습니다. 예를 들어, 가족 성 고 콜레스테롤 혈증 환자는 일반적으로 LDL 콜레스테롤 수치가 높아지며 혈색소 침착증에서는 철로 트랜스페린 포화도가 증가합니다. 생화학 적 매개 변수는 개개인의 다양성에 영향을받습니다. 결과적으로 LDL 콜레스테롤 수치가 높은 사람들은 검출 된 대사 이탈이 신뢰할 수 있는지 확인하기 위해 3 개월 간격으로 테스트를 반복하는 것이 좋습니다. 어떤 경우에는 생화학 지표가 회색 영역에 있으며 진단이 더욱 복잡해집니다. 이것은 DNA 진단이 도움이되는 곳입니다. 돌연변이의 존재는이 생화학 적 매개 변수를 병리 학적 측면, 즉 말하자면, 병리학 적 준비 상태로 옮기기 위해 평생 동안의 경향을 나타낸다. 생화학 적 표현형과 달리, 유전자형은 생화학 적 매개 변수의 개체 및 개체 변이에 영향을받지 않습니다. 따라서 DNA 진단은이 생화학 적 장애의 다른 원인의 존재를 배제 할뿐만 아니라 독립적 인 방법으로 생화학 적 진단을 확인할 수있게합니다. 분명히, 유전 대사 장애의 DNA 진단의 최대 정보 성은 고전적인 생화학 적 방법과 결합 될 때 얻어진다.

DNA 진단법의 특이성과 민감성을 논의 할 때 먼저 환자의 특정 돌연변이 또는 알려지지 않은 유전 질환에 대한 탐색이 무엇인지를 결정해야합니다. 신뢰할 수있는 검출 방법이 개발 된 특정 돌연변이의 경우, 검출의 민감도와 특이도는 100 %에 가깝다. 전체 분자 유전 학적 검사의 진단 적 가치를 결정하기 위해서는 돌연변이 검출의 민감성을 침투력과 함께 고려할 필요가있다.

검사의 양성 진단 값은 주로 돌연변이의 침투에 의해 결정됩니다. 예를 들어 21 번 염색체의 삼 염색체 또는 Duchenne 근이영양증이나 헌팅 톤병에 특유한 돌연변이를 발견하면 100 %에 가까운 확률을 가진 이들 개체는 해당 임상 증후군을 더 발병하거나 발전시킬 것입니다. 그러나 그러한 높은 양성 진단 값은 모든 유전 적 검사에서 전형적이지 않습니다. 침투 돌연변이가 낮 으면, 예를 들어 혈색소 침착 돌연변이의 운반체에서 임상 증후가 발생할 확률은 몇 퍼센트를 넘지 않습니다. 그러한 경우, 결함의 발견은 추가 유전 인자 및 환경 요인의 존재에 크게 의존하는이 질병의 발병 기전만을 나타냅니다.

이 질병의 유전 구조를 더 간단하고 더 많이 연구할수록 돌연변이를 검출하는 것이 더 쉬워지고 검사의 민감도가 높아집니다. 불행히도, 대다수의 유전병은 종종 다양한 유전자에 존재하는 광범위한 돌연변이로 인해 발생합니다. 현대 분자 방법의 제한된 기능과 결합하여 분자 유전 검사의 민감도를 감소시킵니다. 예를 들어 현재 가족 성 고 콜레스테롤 혈증 환자와 함께 일하는 최고의 분자 유전 실험실에서도 임상 진단이 확인 된 환자의 절반에서만 돌연변이가 발견 될 수 있습니다. 또 다른 예로는 Duchenne myodystrophy가 있습니다. 이 경우, 디스트로핀 유전자의 결실 질환은 70 %에서만 발견 될 수 있으며 나머지 환자는 근육 생검에 대한 조직 학적 분석이 추가적으로 필요합니다. 검사가 질병으로 이어지는 모든 유전 적 변화를 감지 할 수없는 경우에는 음성 예측력이 낮습니다.

어떤 상황에서는 DNA 검사의 음성 예측력이 매우 높을 수 있습니다. 우리는 부모에게 나타나는 병원성 돌연변이가 알려진 경우 태아기와 출산 전 진단에 관해 이야기하고 있습니다. 이러한 상황에서 분자 방법의 높은 정확성은 태아 나 어린이에게 부모의 돌연변이가 존재 함은 물론 존재하지 않는 것을 보여주는 충분한 신뢰성을 허용합니다.

요약하면, 우리는 대부분의 분자 유전 검사가 특히 병원체에서 돌연변이의 높은 침투력과 병원성이있는 경우에 사용할 것을 권장하는 중요한 긍정적 인 예측력을 가지고 있다고 말할 수 있습니다. 대조적으로, 대부분의 분자 검사의 음성 예측력은 부모에 어떤 돌연변이가 있는지를 알 때를 제외하고는 작습니다.

4.5.3. 클리닉에서 DNA 진단을 사용하는 예

잘 알려진 바와 같이, 고전 의학 유전학은 단일 독성 고 침투성 및 임상 적으로 심각한 질병을 기술합니다. 그러한 질병의 빈도는 보통 인구 5000 명당 1을 초과하지 않습니다. DNA 분석을 이용하여 약 1 천개의 독성 유전 질환을 검출 할 수 있습니다. 테스트 및 실험실 목록은 인터넷 (http://www.geneclinics.org)에서 지속적으로 업데이트됩니다. 현재 대부분의 DNA 진단은 병리학 아동의 출생을 막기 위해 유전 상담 및 출산 전 진단에 사용됩니다.

그러나 고전적인 단일 발생 사례 외에도 상대적으로 낮은 침투력과 비교적 온화한 코스가 특징 인 유전 질환이 종종 클리닉에서 발생합니다. 전통적으로 그들은 단일 독성 (monogenic)에 기인 한 적이 있지만, 축적 된 자료는 최근에 이러한 질병의 과증식 성질이 더 많이 나타남을 나타냅니다.

다음은 혈색소 침착증, 유전성 혈소판 증가증, 가족 성 고 콜레스테롤 혈증, 낭포 성 섬유증 및 비대증 성 심근 병증과 같은 몇 가지 일반적인 인간 과형성 질환에 대한 상세한 설명입니다. 이 질병을 일으키는 돌연변이의 이형 접합체는 20 명 중 1 명당 500 명당 1 명꼴로 발생합니다. 이 그룹에서 질병의 높은 인구 빈도로 인해,

드문 유전병의 기여를 능가하는 인간의 병리학에 대한 총 기여도. 이 모든 질병에 대해 DNA 검사는 혈전증, 혈전증, 고 콜레스테롤 혈증, 그리고 이후의 예방법을 약리학 적으로, 그리고 생활 방식을 변화시킴으로써 사전 증상 진단을 가능하게합니다.

이것은 선천적 대사 장애로 알려진 가장 일반적인 유전 대사 질환 중 하나입니다. 혈색소 침착증 (GC)은 북유럽의 200-300 명 중 1 명에서 발생합니다.

당뇨병, 간경변 및 피부 색소 침착 ( "청동 당뇨병")과 같은 고전적 트라이어드는 1865 년에 기술되었으며, 1935 년에이 질병의 가족 성이 증명되었습니다. GC의 임상 적 발현의 기본은 생화학 적 결함으로, 간, 췌장, 심장 및 하 뇌하수체의 실질 세포에서 철분이 과도하게 축적됩니다. 임상 적 증상의 발달을 막기 위해, 예방 적 정맥 절제술을 아주 간단하면서 동시에 효과적으로 사용할 수 있습니다. 중간 GC 표현형은 혈장과 간에서 철분의 수치가 높아지며 철분과 함께 트랜스페린 포화, 간에서 ferritin 농도와 철분 함량과 같은 다양한 생화학 검사에 의해 평가됩니다.

GC의 임상 증상은 매우 다양합니다. 가장 흔한 징후 중 하나는 만성 간 실질 실질 손상입니다. 특징적인 특징은 피부 색소 침착의 일반적 또는 국소적인 향상입니다. 진행성 질환 환자의 30-60 %가 당뇨병을 앓고 있습니다. GC의 초기 단계에 혼수, 간 비대, 관절 병증, 심근 병증, 당뇨병, 피부 색소 침착 또는 성선 기능 저하증과 같은 비 특이 증상이 나타납니다. 임상 적 발현은 다이어트 중 철분 함량, 헌혈 및 월경 중 여성의 생리 학적 혈액 손실과 같은 유전 적 및 외부 적 요인에 따라 달라집니다.

1996 년에 HFE라고 불리는 가장 일반적인 형태의 GC를 담당하는 유전자가 확인되었습니다. 이 유전자는 짧은 세포질 도메인, transmembrane region 및 β와 상호 작용하는 3 개의 세포 외 도메인으로 구성된 transmembrane protein을 암호화한다₂-세포 표면에 microglobulin. HFE 단백질은 장 세포의 표면에서 트랜스페린 수용체에 결합하고 트랜스페린 운반에 대한 친 화성을 감소시킨다

철 기능적으로 활성 인 HFE가 없다면 transferrin의 결합과 endocytosis가 증가하여 철분이 세포 내부로 축적되어 ferritin과 복합체로 저장됩니다. 임상 적으로 심한 GC를 가진 켈트 기원의 환자들 중 약 90 %가 시스 변이에 대해 동형 접합체₂₈₂-HFE 유전자의 타이어. 나머지 대부분의 타이어는 Cys₂₈₂-티르와 다른 돌연변이 - GiS_bz-Asp. 돌연변이의 결과로 Cis₂₈₂-tyr은 HFE 단백질의 세포 외 도메인 중 하나에서 디설파이드 결합의 형성을 방해하고, 그 형태가 방해 받고 소포체에서 합성 후에 단백질이 남는다. 결과적으로, 단백질은 세포 표면에서 발현되는 것을 멈추게되어 철분의 포획이 증가하게되고 이는 유기체의 요구에 부적합합니다. 대부분의 코카 코 이드 개체군에서 Cis 대립 유전자의 이형 접합체의 빈도₂₈₂-범위는 약 10 %이고, 켈트족 출신 인 바스크 (Basques)와 아이랜드 (Irish) 사람들의 다형성 빈도는 30 %에 달합니다. 유럽인과 달리이 돌연변이는 몽골 로이드와 네그로이드에서는 거의 발견되지 않습니다. 시스 변이가 있다고 가정합니다.₂₈₂-타이어는 약 2000 년 전에 켈트 인구에서 유래되었으며 인구의 이동으로 인해 유럽 전역으로 퍼졌습니다. 즉이 돌연변이의 빈도가 높은 원인은 창업자 효과입니다.

고전적인 가족 GC (또한 유형 1 GC로 분류 됨)와 비슷하지만 다른 출처를 가진 임상상이있는 다른 질병이 있습니다. 유년기 GC (유형 2)는 유형 1 GC뿐만 아니라 상 염색체 열성 유전 상으로 유전되며 알려지지 않은 유전자의 돌연변이에 의해 유발됩니다. 유형 3 GC는 또한 열성 질병이며 트랜스페린 수용체의 돌연변이와 관련이 있습니다. 제 4 형 및 제 5 형의 GC는 지배적으로 유전되며 ferroportin, 장내 철분 수송 및 ferritin의 유전자 돌연변이에 의해 유발된다. 이 모든 형태는 매우 드물며 현재는 그 정의가 실제적인 역할을하지 못합니다.

HFE 유전자의 타이어는 중간 표현형과 관련하여 높은 침투율, 즉 과도한 철분의 생화학 적 신호가 특징입니다. 이 돌연변이에 대해 동형 접합체 인 40 세 이상 남성의 95 %는 과도한 철분을 가지고 있으며 임상 증상 및 증상이 있습니다. 폐경 전 여성의 경우 출혈로 인한 위험이 더 낮습니다.

월경. GiS 돌연변이의 표현형 효과_bz-ASP는 덜 발음됩니다. 간 섬유화 또는 간경화는 시스 대립 유전자의 동형 접합체 캐리어의 4-25 %에서 생검을 분석하여 발견됩니다₂₈₂

사격장 또한, Cis 대립 유전자₂₈₂-Tir은 간세포 암종의 발생에 영향을 미칩니다. GC와 경화증이있는 남성에서는 간세포 암 발병 위험이 200 배 높습니다.

미디어 테스트

위 증상의 존재는 GC에 대한 유전 검사의 표시입니다. 그러나 1 차 결함의 예방을 수행하기에는 너무 늦은 확대 된 임상 사진 중에 진단이 이루어집니다. 이와 관련하여 많은 연구자들은 GC의 존재에 대해 집단을 선별 할 필요성을 옹호합니다. 이 질환은 선별 검사중인 질환, 즉 매우 자주 발생하고, 임상 적 징후에 앞서 잠복기를 가지며, 생화학 적 및 유전 적 방법에 의해 쉽게 진단 될 수 있고, 효과적이고 저렴한 치료의 도움으로 예방 될 수있다.

그러나, 현재 대량 스크리닝은 주로 GC 침투와 관련된 모호성으로 인해시기 상조라고 간주됩니다. 철분, ferritin의 함량 및 간 기능 장애의 생화학 적 마커로 트랜스페린 포화도를 측정하고 282 및 63 위치로 HFE 유전자의 돌연변이를 결정해야하는 GC 환자의 친척을 테스트하는 것이 좋습니다.

기술적 인 관점에서 볼 때 이러한 돌연변이의 검출은 어렵지 않습니다. 제한 분석 또는 다양한 형태의 대립 유전자 특이 적 증폭 또는 혼성화가 일반적으로 사용된다.

4.5.3.2. 유전성 혈전증

혈전증은 선천성 및 후천성 혈액 응고 장애 및 섬유소 용해와 관련된 혈전증을 유발하는 경향이 있습니다. 혈전증은 대부분 정맥 혈전증과 혈전 색전증의 형태로 나타나며, 인구 1000 명당 1 명꼴로 발생합니다.

가족 성 형태의 혈전증 (thrombophilia)이 있으며, 1950 년대까지 거슬러 올라갔습니다. 유전성 혈전증 (NTF)의 최초 원인은 안티 트롬빈 Ⅲ 결핍,

단백질 C와 그 단백질 보조 인자 S로 구성되어있다. 나중에 2 가지 형태의 NTF가 확인된다 - 인자 V의 활성화에 의한 단백질 C에 대한 저항성을 일으키는 인자 V 응고의 돌연변이와 혈장에서의 프로트롬빈 수준을 증가시키는 프로트롬빈 유전자 G20210A의 돌연변이. 또한 MTHFR 유전자의 광범위한 다형성과 관련이있는 중등도의 호 모지 시스 혈증은 정맥 혈전증의 위험 인자이기도합니다.

THB 보체 합병증 NTF의 임상 양상의 심각성은 크게 다릅니다. 종종 그들은 매우 온화한 형태로 진행되며 실험실 방법으로 만 존재 여부를 결정할 수 있습니다. 그러나 많은 경우 돌 연변이의 운반자는하지의 심부 정맥 혈전증, 폐 혈전 색전증, 표재성 혈전 정맥염 및 기타 국소화 된 정맥 혈전증을 유발합니다. 이러한 유전 적 결함은 대개 동맥 폐색의 위험과 관련이 없습니다. NTF는 젊은 나이에 혈전증의 발병에 영향을 미친다 : 비확산 된 심 부정맥 혈전증을 가진 45 세 미만의 환자의 40 %까지가 NTF 형태 중 하나이다. 나이가 든 환자 나 자극 요인이있는 경우 NTF는 혈전증의 30 %에서 관찰됩니다. 유전 적 결함이있는 환자의 경우 혈전 색전증 합병증의 위험이 더욱 증가합니다.

안티 트롬빈 Ⅲ와 단백질 C 및 S의 유전 적 결핍이 전체 인구의 1 % 미만이지만 정맥 혈전 색전증 (VTE) 환자의 경우 거의 10 %에서 발견됩니다. 이러한 환자에서 VTE의 위험은 일반 인구보다 5 ~ 8 배 높습니다. 이러한 천연 항응고제의 결핍에 대한 이유는 정상 수준을 유지하면서 단백질의 기능적 활성이 감소하거나 합성이 감소 할 수 있습니다. 단백질 합성이나 기능 장애는 이들 유전자에서 수백 가지의 다른 돌연변이에 의해 유발됩니다.

활성화 된 단백질 C에 대한 유전 적 저항성이 NTF의 가장 흔한 원인입니다. 95 % 이상의 경우에 저항성은 506 아르기닌이 글루타민으로 대체 된 레이덴 (Leyden) 유전자라고 불리는 Factor V 유전자의 돌연변이에 의해 야기된다. 이 아미노산 잔기는 정상적으로 활성화 된 단백질 C에 의해 인자 V의 단백 분해성 절단을 일으킨다. 단백질 C는 트롬빈 - 트롬 보 모듈 린에 의해 활성화되는 천연 항응고제이다

내피 세포에서 복합체를 형성하고 인자 V_~ 및 viii_~, 혈전 형성을 멈추게한다. 이 과정은 단백질 보조 인자 C로 작용하는 단백질 S의 존재 하에서 유의하게 촉진된다. 인자 Va Arg에 아미노산 치환이 존재한다면₅₀₆-Gln 활성화 된 단백질 C는이를 분해 할 수 없기 때문에 Va 인자의 활성을 보존하고 혈전 형성을 증가시킵니다 (그림 4.17).

라이덴 (Leiden) 돌연변이는 거의 독점적으로 백인들 사이에서 발생하며, 인구의 약 5 %가 캐리어입니다. 그러나 일반 인구 집단에서이 유전형의 빈도가 높기 때문에 다형성을 참고해야합니다.

도 4 4.17. 라이덴 (Leiden) 돌연변이로 인한 활성화 된 단백질 C에 대한 내성.

문헌에서 돌연변이의 이름은 그것에 고정되어있다. VTE 환자 중이 돌연변이의 빈도는 높으며 약 20 %입니다. Leiden 돌연변이의 VTE 위험은 유전자 선량에 달려있다. 이형 접합자에서는 2 ~ 7 배, 동형 접합 자에서는 40 ~ 80 배 증가한다. 이 돌연변이 체의 생존 기간 동안 혈전 색전증이 발생할 확률은 30 %입니다.

일반 인구 집단에서 프로트롬빈 유전자의 3'- 비 번역 영역에있는 G20210A 다형성 대립 유전자는 빈도가 2 %이지만 VTE 환자에서는 다형성 캐리어의 비율이 7 %로 증가합니다. 따라서, 프로트롬빈 유전자에서 G20210A 다형성의 존재는 VTE의 위험을 약 3 배 증가시킨다. 이 다형성의 병리학 적 효과는 혈장 내 프로트롬빈 활성을 증가시키는 것이다. AA 동형 접합체의 프로트롬빈 수준은 혈전증에 기여하는 정상적인 GG 대립 유전자의 동형 접합체보다 1.5 배 높습니다. 분명히 G → A 변이는 mRNA의 3 '말단을 처리하는 효율을 증가시켜 mRNA를 축적하고 프로트롬빈 단백질의 합성을 증가시키기 때문에 기능을 획득 한 돌연변이 유형을 의미합니다.

혈전증에 대한 또 다른 predisposing factor는 호모시스테인의 증가 된 수준으로, 메티오닌의 대사 과정에서 형성되는 아미노산입니다. 호모시스테인의 적절한 증가는 동맥 및 정맥 혈전증의 위험을 증가시킵니다. 증가 이유는 비정상적인식이 요법 (피리독신 부족, 코발라민, 엽산 부족) 또는 Al 다형성과 같은 유전 적 요인 일 수 있습니다.₆₇₇

유전자 methylenetetrahydrofolate reductase의 축 - 플라스마에서 호모시스테인의 수준을 결정하는데 중요한 역할을하는 효소. 효소의이 변이 형의 활동은 정상의 단지 대략 1/3이다. 백인의 약 10 %는이 다형성의 이형 접합체입니다. 이 다형성의 분리 된 캐리어에서 VTE의 빈도는 정상과 다르지 않지만 많은 데이터는 C677T 다형성이 다른 NTF의 발현에 기여한다는 것을 보여줍니다.

BEREMENALITY AND OBSTETRIC PATOLOGYY 임신 중에는 비타민 K 의존성 응고 인자의 양이 증가하고 단백질 S의 함량은 감소하며 섬유소 용해는 억제됩니다. 이러한 변화는 출산 중 출혈 감소를 목표로하기 때문에 생리 학적으로 가능하지만 임신 중 (2.5 회), 특히 산후 (20 회) VTE의 가능성을 높입니다.

NTF가 존재할 경우,이 확률은 훨씬 더 높아서 인자 V의 라이덴 돌연변이에 대해 동형 접합체에서 100 배까지 도달 할 수 있습니다. 임신 중에 발생한 VTE 여성의 대다수 (최대 60 %)는 라이덴 (Leiden) 돌연변이가 있습니다.

정맥 혈전 색전증 이외에도 NTF는 산과 병리학의 발전에 기여합니다. 혈전증으로 인한 완전한 자궁 태반 순환의 위반은 유산, 사산, 태반 조기 박리, 자간전증 및 자궁 내 성장 지연과 같은 다양한 임신 합병증을 유발할 수 있습니다. 수많은 합병증 환자에서 NTF 발병률이 증가하는 것으로 나타났습니다. 또한 어머니뿐만 아니라 태아에서도 돌연변이가 존재하면 혈전증과 태반 경색의 위험이 증가하여 태아가 손실 될 수 있다는 증거도있다. Leiden 돌연변이의 이형 접합체에서의 임신 합병증 또는 prothrombin 유전자 G20210A의 다형성의 상대적 위험도는 다양한 연구에 의해 평균 2-3 회 증가했다.

경구 피임약의 수락은 또한 VTE의 발전에 기여합니다. 이 효과는 NTF 여성에게서 확대됩니다. 경구 피임약을 복용하는 라이덴 (Leiden) 돌연변이 체의 VTE 발생 위험은 다양한 추정에 따르면 20-65 배 증가한다. 프로트롬빈 G20210A가 있으면 VTE의 위험은 약간 낮지 만 정상 값을 훨씬 초과합니다. 이러한 관찰에 근거하여, 천연 항응고제 결핍, 라이덴 변이에 대한 동형 접합자 및 복합 결함이있는 여성에게 경구 피임약을 사용하지 않는 것이 좋습니다.

폐경 후 호르몬 대체 요법은 VTE의 위험이 2-4 배 증가한 다른 의원 성 상태입니다. 라이덴 (Leiden) 돌연변이가있을 때, 상대 위험은 15 배 증가 할 수 있으며, 반복되는 혈전증의 빈도 또한 증가 할 수 있습니다. 이와 관련하여, VTE 에피소드가있는 NTF의 경우에는 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 것이 좋습니다.

유전 분석을위한 표시 Leiden 돌연변이와 prothrombin polymorphism G20210A의 분석과 antithrombin과 protein C와 S의 결핍을 측정하는 것은 혈전증의 위험이 증가한 환자를 확인하는 효과적인 방법입니다. 이러한 돌연변이의 검출은 담체가 예방 적 항 응고 요법을 수행하도록한다.

VTE의 절대 빈도가 낮기 때문에 NTF가 존재하는지에 대한 집단 선별은 정당화되지 않습니다. NTF의 존재에 대해 다음 그룹의 환자를 검사하는 것이 더 적절하다고 생각됩니다.

• 발병 연령과 중증도에 관계없이 VTE를 가진 사람;

• 후기 유산 또는 2 회 이상의 유산으로 자발적인 낙태를 한 여성;

• 자궁 내 성장 지연 또는 태반 조기 파열이있는 임산부;

• 역사상 NTF 환자의 친척 중 첫 번째 친척;

• 경구 피임약, 호르몬 대체 요법 또는 임신을 사용하기 전에 NTF의 가족력이있는 여성.

진단 검사 NTF의 존재 여부에 대한 최우선 순위 검사는 다음과 같습니다.

• 안티 트롬빈 활성 측정 (아미 톨리 틱 방법);

• 단백질 C 활성 측정 (응고 계 또는 amidolytic 방법);

• 단백질 S 농도 결정 (전체 및 유리 항원 분율);

활성 단백질 C에 대한 내성의 coagulometric 결정;

• 요소 V의 라이덴 (Leiden) 돌연변이의 결정;

• 프로트롬빈 다형성 G20210A의 결정;

• 혈장 호모시스테인 수치의 측정.

위의 목록에서 알 수 있듯이 안티 트롬빈과 단백질 C 및 S의 결핍은 기능적 방법에 의해 결정됩니다. 이것은 이러한 결함이 많은 수의 돌연변이에 의해 유발되고이를 확인하기 위해서는 많은 노력과 비용이 필요하며 기능 분석은 간단하고 신뢰성이 높기 때문입니다.

라이덴 (Leiden) 돌연변이와 프로트롬빈 다형성의 분석은 간단하며 기능 테스트를 보완합니다. 분명히, methylene tetragide rofoltreductase 유전자의 C677T 다형성 분석은 별도의 진단 값이 없으므로 혈장 호모시스테인 농도의 생화학 적 측정과 함께 사용해야합니다. 이 검사 세트를 사용하면 VTE 환자의 약 40 %에서 응고 인자의 유전 적 결함 또는 호모시스테인의 증가를 감지 할 수 있습니다.

라이덴 변이와 프로트롬빈 G20210A를 확인하는 가장 신뢰할만한 방법은 제한 분석이지만, 대립 유전자 특이 PCR과 하이브리드 화법 또한 널리 사용됩니다.

4.5.3.3. 가족 성 고 콜레스테롤 혈증

가족 성 고 콜레스테롤 혈증 (FHC)은 가장 흔한 상 염색체 우성 질환입니다. 대부분의 인구에서 FHD의 빈도는 500 명 중 1 명입니다. 설립자 효과가있는 모집단에서는 이형 접합 형태가 훨씬 더 흔합니다. 남아프리카 공화국의 아프리카 인 70 명 중 1 명과 프랑스 출신의 캐나다인 200 명 중 1 명입니다. 같은 이유로 Finns, Druze 및 Lebanese의 FHD 빈도가 증가합니다.

FHC의 모든 사례가 임상 적으로 진단 된 것은 아닙니다. 예를 들어, 러시아에서는 FHCS 환자의 1 % 미만이 임상 진단을하고 가장 효과적인 진단 (확인 된 보균자의 40 % 이상)은 인구 밀도가 작고 확성기 효과가 작고 변동 가능성이 작기 때문에 아이슬란드에서 실시됩니다.

SGHS의 주된 진단 특징은 혈중 콜레스테롤 수치의 상승, 환자 또는 1 급 친척 내 인장 크 산토 마의 존재, 높은 콜레스테롤 또는 허혈성 심장 질환의 유전의 지배 패턴입니다.

임상 적으로, SGHS는 죽상 동맥 경화증 및 그 합병증의 위험 증가에 의해 나타납니다. 콜레스테롤의 증가와 관상 동맥 질환의 진행을 연결하는 기전은 완전히 이해되지 않았다. 높은 수준의 콜레스테롤이 풍부한 LDL은 혈관벽으로의 침투에 기여하여 지방이 축적되고 혈관벽의 국소 재구성을 유도하는 세포 반응을 산화시키고 유발하여 죽상 동맥 경화 플라크를 생성한다고 가정합니다. FHC의 경우, 40 세까지의 젊은 나이에 심근 경색으로 인한 사망 위험이 100 배 증가합니다. FHD를 가진 60 세 이하의 비 치료 남성에서 CHD 확률은 약 75 %입니다. 일부 추정에 따르면, SGHS 남성의 절반 만 60 세가됩니다. IHD 발병의 평균 연령은 남성의 경우 40-45 세이며 여성의 경우 10 세입니다. 따라서 FHD 환자의 관상 동맥 질환은 인구 평균보다 10-20 년 빨리 발생합니다.

Statins 및 기타 지질 저하제는 SHHS에서 혈장 지단백질 수치를 감소시키는 데 효과적으로 사용됩니다.

가장 심한 환자 (원칙적으로 이들은 동형 접합 인 경우)는 혈장 교환으로 과량의 LDL을 제거함으로써 치료됩니다. 때때로 간 이식이 사용됩니다.

생화학 및 유전 공학

혈장 LDL의 증가로 인해 SGHS 콜레스테롤이 증가 할 때. 이 대사 장애는 LDL 입자 (LDL 수용체)의 섭취를 매개하는 세포 수용체의 발현 또는 활성의 감소의 결과로서 간에서의 LDL 제거에서의 감소와 관련된다. FHCS에서 LDL 수용체의 활성은이 수용체를 발현하는 모든 세포에서 감소하지만, 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환이 장을 통한 배설 감소로 이어 지므로 기능적 결과는 주로 간 수용체 결함과 관련이있다. 비슷한 생화학 적 이상이 LDL 수용체에 대한 리간드 인 apoB-100 단백질의 돌연변이 변화로 관찰됩니다. 이 돌연변이의 결과로, LDL 입자는 LDL 수용체에 의해 더 이상 인식되지 않고 혈장에 축적됩니다.

LDL 수용체 유전자는 신호 펩타이드, 리간드 결합 도메인, 표피 성장 인자의 전임자에 상응하는 도메인, O- 글리코 실화 부위, 막 횡단 및 세포질 도메인과 같은이 단백질의 6 개의 기능성 도메인을 코딩하는 18 개의 엑손을 포함한다. LDLR 유전자의 모든 알려진 돌연변이는 인터넷을 통해 액세스 할 수있는 UMD-LDLR 데이터베이스에 수집됩니다. 그것에있는 입장의 수는 800를 초과하고 성장하는 것을 계속합니다. UMD-LDLR 데이터베이스에 따르면, 단일 뉴클레오타이드 치환은 LDLR 유전자의 모든 돌연변이의 90 %를 차지하며, 대부분은 미스 및 넌센스 변형이다. 나머지 10 %는 주로이 유전자에 존재하는 Alu 서열의 30 개 이상의 사본과 불균등 재조합에 의한 거대 형질 전환이다. 10 개 미만의 돌연변이가 프로모터에서 발견되었습니다.

비록 SGHS가 단일 발생 질환이지만, 표현형 발현, 즉 IHD의 중증도는 동일한 돌연변이를 갖는 환자들 사이에서도 매우 다양하다. 일부 환자는 80 세 이상으로 살고 다른 환자는 20 년 후에 심장 마비로 사망합니다. 임상 양상에 영향을 미치는 요인은 외부, 대사성 및 유전적일 수 있습니다.

환경 적 요인 중 흡연 및식이 습관은 특별한 역할을합니다. 흡연은 FHD 환자에서 관상 동맥 심장 질환으로 인한 사망률을 예측하는 가장 강력한 요인 중 하나입니다. 발달에있는 규정 식의 역할

FHCS는 캐나다에 거주하는 중국인 환자와 동일한 돌연변이가 있지만 중국에 거주하는 환자를 비교하여 입증되었습니다.

캐나다인은 중국보다 LDL 콜레스테롤이 70 % 높습니다. 또한 캐나다에 거주하는 16 명의 이형 접합자 중 6 명은 황색 종 (xanthomas)을, 4 명은 CHD를 보였다. 중국에 거주하는 18 명 중 1 명은 크 산토 마 또는 허혈성 심장 질환이 없었다. 외관상으로는, 임상 양상에있는 그런 다름은 불포화 지방질의 다른 소비와 연관된다. 이 예제는 heterozygous SHKS의 표현형에식이 요법과 같은 외부 요인의 수정 효과를 생생하게 설명합니다.

이 질병의 진행 과정은 고지혈증을 일으키는 돌연변이의 유형에 크게 좌우됩니다. 가장 심각한 고 콜레스테롤 혈증은 부분 수용체 합성 또는 LDL- 수용체 활성의 보존이있는 돌연변이가 대개 가벼운 질병을 유발하는 반면, 무효 돌연변이가 존재할 때 발생하여 활성 수용체가 완전히 없어진다.

SHHS 환자에서 관상 동맥 질환의 발달을 변형시키는 많은 생화학 적 매개 변수가 있습니다. 이러한 대사 요소는 HDL 콜레스테롤, C- 반응성 단백질 및 피브리노겐입니다. HDL- 콜레스테롤과 지단백질 (lipoprotein) Lp (a)와 같은 일부 요인은 유전 적 근거가 뚜렷합니다. 다른 입증 된 또는 의심되는 유전 적 요인으로는 지단백질 리파아제 유전자 - 아포 리포 단백질 E 이소 형, 소수 콜레스테롤 에스테르 단백질 변형, 파라 옥소 나제 다형성 (지질 과산화 효소 다형성), 특정 메틸렌 테트라 하이드로 폴 레이트 환원 효소 유전자형 (증가 된 호모 시스테인 수준과 관련됨) VLDL의 분비에 영향을주는 마이크로 솜 트리글리 세라이드 운반 단백질뿐만 아니라,

따라서, 유 전적으로, LDL 수용체의 돌연변이가 FHC의 발달을 결정 짓는 주요 인자이다. 그러나 다른 유전자의 기여도는 부인할 수 없지만 확인 된 LDL 수용체 돌연변이를 가진 환자 수가 비교적 적기 때문에 수식어 유전자에 대한 추가 연구가 필요합니다. 이상적으로, 이러한 추가 유전자에 의한 환자의 유전자형 결정은 LDL 수용체 또는 apoB-100 유전자에서 특정 돌연변이가있는 관상 동맥 질환 및 기타 합병증의 위험도를 결정하는 것을 가능하게 할 것이다.

콜레스테롤의 개별 수치는 자연적인 변화를 겪기 때문에 콜레스테롤 수치를 기준으로 결론을 도출 할 수 없습니다

SGHS의 가용성에 대해 또한 콜레스테롤 수치는 연령, 성별에 따라 다르며 인구에 따라 다릅니다. FHCS의 콜레스테롤 수치는 일반인의 평균 수치를 초과하는 경우가 많으므로 어떤 경우에는 콜레스테롤 측정 결과를 토대로 진단 할 수 없습니다.

현재, LDL 수용체 또는 apoB-100 유전자에서 돌연변이의 검출은 FHC의 진단에서 공통적 인 기준이다. apoB-100 유전자의 3500 번째 뉴클레오타이드 (apoB의 가족력 결손) 돌연변이는 대부분의 사람들에서 FHC의 가장 흔한 원인이다. 유럽과 유럽에서 살고있는 국가 (호주, 미국, 캐나다 및 뉴질랜드)에서는 FHCS 환자의 3-5 %에서이 돌연변이가 발생합니다. 질병의 복잡한 유전 적 구조를 가진 국가에서, 돌연변이는 SGHS의 임상 진단을 가진 환자의 30-50 %에서 발견 될 수 있습니다. 이는 스크리닝 방법의 부적절한 민감성과 콜레스테롤 수치와 임상 증상을 바탕으로 확립 된 잘못된 진단 때문입니다. LDLR과 APOB 외에도 비슷한 임상상이 동반 된 돌연변이가있을 수 있습니다.

많은 인구 집단에서, SGHS의 DNA 진단은 제한된 수의 돌연변이 대립 유전자의 존재로 인해 상당히 단순화된다.

그러나 러시아가 속한 대부분의 유 전적으로 개방 된 개체군에서 FHC 환자의 1 %보다 LDL 수용체 유전자의 단일 돌연변이가 더 자주 발견되지 않으며 대개는 훨씬 덜 빈번합니다. 이와 관련하여 FHCS의 DNA 진단에 중요한 역할을하는 단일 가닥 DNA 형태 다형성 결정, 시퀀싱에 의한 확인과 같은 돌연변이 검색을위한 스크리닝 방법.

4.5.3.4. 낭포 성 섬유증

낭성 섬유증 (CF)은 인간에서 가장 흔하고 동시에 심각한 상 염색체 열성 질환 중 하나입니다. 유럽 국가 중, 운송 업체의 주파수는

1 ~ 50 명, 임상 형태는 1 ~ 2 만 3 천명의 지역에 따라 발생합니다.

CF는 그러한 환자의 췌장에서 관찰 된 현미경 적 변화의 성질로부터 그 이름을 받았다. 이 질병은 또한 폐, 간, 소장 및 남성 생식 기관에도 영향을 미칩니다. 발병 기전의 핵심 역할은 기관의 상피에 의한 점액의 과도한 분비에 의한 것이며 이로 인해 기관지 또는 간과 췌장의 배뇨관이 막히게됩니다. 증상 치료에서 유의미한 개선에도 불구하고, CF 환자는 일반적으로 20-30 년 이상 살지 않습니다. 주요 사망 원인은 기관지 막힘에 의한 폐 손상으로 2 차 감염에 유리한 환경을 조성합니다. 만성 감염과 염증 반응은 폐 조직의 섬유화를 일으키며 호흡 기관의 방해와 함께 호흡 부전을 일으킬 수 있습니다. 환자의 65 %에서 췌장 관이 막히면 소화 효소가 소장으로 분비되는 것을 막아 소화 장애를 유발합니다. 마찬가지로, 간에서 담즙 분비를 위반하는 것은 환자의 5 %에서 관찰됩니다. 이러한 증상 이외에 신생아의 10 %는 소장 장해를 일으켜 수술을 필요로합니다. 또한 CF가있는 남성의 95 %가 불임 상태입니다. 진단에 널리 사용되는 CF의 특징은 C1 재 흡수 장애와 관련된 땀의 염분 증가입니다

상피는 땀샘의 관을 안감.

KF는 CFTR 유전자 (낭포 성 섬유증 막 관통 조절 인자)에 의해 코딩되는 단백질의 돌연변이에 의해 유발됩니다. 이 유전자는 27 개의 엑손으로 구성되어 있으며, 2 개의 막 횡단 도메인, 2 개의 세포 내 뉴클레오타이드 결합 도메인 및 조절 도메인을 포함하는 168 kDa의 분자 질량을 갖는 단백질을 암호화한다. 이 단백질은 C1 이온 채널입니다. 이 채널은 조절 도메인을 인산화시키는 cAMP 의존성 단백질 키나아제에 의해 활성화됩니다. 세포에서 나오는 C1 출구는 Na + 채널의 폐쇄를 유도하고 점액 분비의 생성을 향상시키는 일련의 반응을 시작합니다.

CF의 가장 일반적인 원인은 508 번째 코돈에서 3 개의 뉴클레오타이드가 결실되어 페닐알라닌이 손실되는 것입니다. CF 환자에서이 돌연변이의 빈도는 중부 유럽의 50 %에서 북쪽의 거의 90 %까지 다양합니다. 이 돌연변이의 결과로 단백질의 정상적인 과정이 파괴되고 합성 후 원형질막으로 이동하지 않고 소포체에 머물러 분해됩니다. 그러나 큰 숫자가 있습니다.

이 단백질을 손상시키는 다른 돌연변이; 이들 희소 돌연변이는 클로라이드 채널에 다른 영향을 줄 수 있습니다. 예를 들어 부분적으로 또는 완전히 단백질 합성을 감소 시키거나, 세포 내 수송을 방해하거나, 채널의 기능적 활동을 감소시킬 수 있습니다. 이러한 돌연변이 중 일부는 채널의 합성이나 활동을 부분적으로 감소시켜 다양한 기능적 발현을 유도 할 수 있습니다. 활동량의 3 % 미만이 보존되는 경우에는 췌장의 병변이 동반 된 심한 CF가 발생합니다. 당신이 3-8 %의 활동을 저장하면 폐에 영향을 미치고 췌장은 정상입니다. C1 채널의 활동이 8-12 % 인 경우, 남자의 무정자 혈증과 같은 경미한 형태가 관찰됩니다. 그러나 그러한 단순한 관계가 항상 관측되는 것은 아닙니다. 질병의 진행 경로는 페닐알라닌 508의 결실 또는이 결실과 G551D 돌연변이의 동시 존재에 동형 접합성이있는 경우에만 가능합니다. 이 돌연변이가 존재할 경우, 병은 췌장 병변이있는 고전적인 심한 형태로 진행됩니다. 다른 대부분의 경우에는 돌연변이의 유형과 질병의 증상 사이의 관계를 예측하기가 어렵습니다. CF가 과발현 질환이며 그 표현형 발현은 돌연변이의 성질뿐만 아니라 환자에게 존재하는 변형 유전자의 집합에도 좌우된다는 증거가 점차 커지고 있습니다.

CF는 돌연변이를 직접 결정하거나, 아픈 아기의 돌연변이가 알려지지 않은 경우 다형성 유전자 내 마커를 사용하여 연쇄 분석을 사용하여 융모막 융모의 DNA 분석을 사용하여 출생 전 단계에서 진단 할 수 있습니다. CF 존재에 대한 인구 선별 문제는 현재 고려 중입니다. CF의 유전 구조에 관한 축적 된 정보는 거의 1000 개의 알려진 것들로부터 30 개의 돌연변이를 선택할 수있게했지만, 유럽과 미국의 다른 지역에서 CF의 경우의 90 %를 설명합니다. 기술적으로, CFs의 DNA 진단은 상당히 잘 발달되어 있으며, 많은 상용 키트가 생산을 위해 생산됩니다.

4.5.3.5. 비대증 성 심근 병증

비대증 성 심근 병증 (Hypertrophic cardiomyopathy, HCM)은 유전 적 소인이있는 가장 흔한 인간 질병 중 하나입니다. 그것은 500의 1의 빈도로 발생합니다. 이것은 다른 가족 형태 인 심근 병증의 빈도 (2500 분의 1)보다 상당히 높습니다. HCM은 유전된다.

상 염색체 우성 유형이며 최대 75 %의 침투가 특징입니다. 임상 적으로,이 병은 좌심실 비대 및 / 또는 우심실 비대 및 심방 크기의 증가 형태로 나타납니다. 비대는 대개 비대칭이며 심실 중격에 영향을줍니다. 조직 학적으로 심근의 비대 및 비대칭 배열과 간질 섬유증이 심장 근육에서 관찰됩니다. 이 질환으로 인해 부정맥과 갑작스런 사망, 심장 마비가 발생합니다.

분자 수준에서 질병의 원인은 sarcomere를 구성하는 단백질의 기능 장애이며, hcmp는 종종 sarcomere disease라고도합니다. 비대증은 수축성의 감소에 대한 보상 적 심근 반응입니다. 현재 11 개의 유전자가 확인되어 hcmp를 유발하는 돌연변이가 발생했다 (표 4.11).

sarcomeric 단백질의 돌연변이는 cardiomyocytes의 수축 기능에 다른 효과가 있습니다. 결과적으로, 미스 센스 돌연변이는 종종 생체 내로 삽입되어 기능을 파괴시키는 안정한, 그러나 불활성 인 단백질을 형성한다. 지배적 인 부정적인 영향을 미친다. 대조적으로 돌연변이

표 4.11. 비대증 성 심근 병으로 이어지는 돌연변이

프레임에서 교대로, 그들은 가속화 된 분해를 겪는 비활성의 단축 된 단백질의 형성을 초래한다. 두 경우 모두에서 수축 활성이 감소하고 보상 적 비대화 반응이 발생합니다.

돌연변이 유형은 질병의 중증도에 영향을 줄 수 있습니다. 예를 들어 갑작스런 심장사의 위험이 높은 것은 MYH7 유전자 Arg의 돌연변이와 관련이 있습니다_{4 온스}-Gln, Arg_{45 분}-시스와 arg_{72 초}-Gly 대조적으로, Gly 돌연변이_25b-Glu, Val₆₀₆-ㅁㅁ₉₀₈- 샤프트는 부정맥 위험 증가와 관련이 없습니다. MYBPC3 유전자의 돌연변이는 젊은 환자에서 경도의 비대와 관련이 있으며, 발병이 늦고 비교적 양호한 예후와 관련이 있습니다. 따라서 돌연변이 유형에 대한 지식은 hcmp의 진단을 확인할뿐만 아니라 어떤 경우에는 예후를 결정하는 데 도움이됩니다.

중요한 유전 적 이질성으로 인해, hcmp의 분자 진단은 어느 정도 복잡합니다. 돌연변이의 다양성으로 인해, 단일 가닥 DNA 형태의 다형성 분석, 변성제 구배의 전기 영동 및 변성 HPLC와 같은 스크리닝 방법이 주로이 질환을 검색하는 데 사용됩니다. 돌연변이 검색은 주로 β- 미오신 중쇄 유전자뿐만 아니라 심장 트로포 닌 T 및 심장 미오신 결합 단백질 C의 유전자에서 수행된다.

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